191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 406 2 génezést Corynebacterium simplex vagy Septomyxa affinis mikroorganizmusokkal vagy ezek enzimrendszerével végezzük, vagy szelén-dioxiddal szerves oldószerben, például terc-butil-alkohoiban. Előnyösen azonban a dehidrogénezést 2,3-dikIór-5,6-diciano-l ,4-benzokinonnal végezzük, több órán át, például 6—24 óra alatt, adott esetben a forrás hőmérsékletén, szerves oldószerekben, például aromás szénhidrogénekben, például benzolban vagy xilolban, rövidszénláncú alifás alkoholokban, például etanolban, propanolban vagy terc-butil-alkoholban, rövidszénláncú alifás ketonokban, például acetonban vagy 2-butanonban, alifás észterekben, például etil-acetátban vagy ciklusos éterekben, például dioxánban vagy tetrahidro-furánban. Adott esetben egy nyíltláncú végterméket a megfelelő zárt gyűrűs vegyületté alakíthatunk. Ezt a reakciót is önmagában ismert módszerekkel végezzük. Az olyan (I) általános képletű vegyületekét, ahol Y1 és Y2 egyaránt hidroxilcsoport, azaz a szabad 17/3-hidroxi-21-karbonsavakat többféle módon ciklizálhatjuk (laktonizáljuk), így például vízelvonószerrel, például ecetsavanhidriddel, vízmentes réz-szulfáttal, molekulárszűrővel vagy diciklohexil-karbodiimiddel kezeljük, inert szerves oldószerben. Végbemehet a laktonizálás spontán is, főleg savas körülmények között, és/vagy emelt hőmérsékleten, melyet például a víz azeotrop eltávolításával elősegíthetünk. A kapott laktonokat és 21-észtereket önmagában ismert módon a megfelelő 17/3-hidroxi-21 -karbonsavakká, például úgy alakíthatjuk át, hogy azokat alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal hidrolizáljuk.majd megsavanyítjuk. Megfelelő alkálifém-, illetve alkáliföldfém-bázisok például a következők: a megfelelő hidroxidok, például nátrium- és főleg kálium-hidroxid, karbonátok, például nátrium- és kálium-karbonát vagy hidrogén-karbonátok, például nátrium- és káliuin-hidrogén-karbonát. Reakcióközegként célszerűen víz, és egy vagy több szerves oldószer, előnyösen vízzel elegyedő szerves oldószer, például rövidszénláncú alkanolok, például metanol, etanol vagy izopropil-alkohol, ciklusos éterek, például tetrahidrofurán vagy dioxán, rövidszénláncú alkanonok, például aceton vagy 2-butanon, vagy rövidszénláncú alifás karbonsavak rövidszénláncú alkil-amidjai, főleg N,N-dimetilformamid elegyét alkalmazzuk. Előnyösen legfeljebb egy egyenértéknyi bázist alkalmazunk, és kerüljük az energikus reakciókörülményeket, melyek a más, oxigéntartalmú funkciós csoportokat befolyásolhatják. Ha a 7-helyzetben észtercsoport van jelen, azt a fentiekben említett enyhe körülmények alkalmazásával, általában változatlanul tarthatjuk fenn, mivel azok lényegesen lassabban hidrolizálnak, mint az észterezett vagy laktonizált 21-karboxil-csoportok. Az így kapott alkálifém- vagy alkáli-földfémsókat a megfelelő szabad 17(3-hidroxi-21-karbonsavakká alakítjuk olymódon, hogy a só vízzel vagy vizet tartalmazó szerves oldószerrel képzett oldatát, illetve szuszpenzióját megsavanyítjuk. A sók ezenkívül például egy di-(rövidszénláncú)-alkil-szulfáttal vagy rövidszénláncú alkil-halogeniddel észterré alakíthatók át. A szabad 17/3-hidroxi-21 - karbonsavakat adott esetben a c) eljárásnál leírt módon észterezhetjük. A'találmány magában foglalja az eljárás azon kivitelezési változatait is, melynek során egy kiindulási anyagot a reakciókörülmények között képezünk. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, találmány szerint előállított gyógyászati készítmények főleg a hiperaldoszteronizmus különböző formáinak kezelésére alkalmazhatók. Ezek a hatóanyag hatásos mennyiségét tartalmazzák önmagában, vagy szervetlen vágj szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal együtt. Kívánt esetben tart; Imazhatnak ezek a készítmények más, gyógyászatilag, illetve terápiásán értékes anyagokat is, és enterális, például orális vagy rektális, vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Amennyiben azt külön másként nem említjük, a továbbiakban a „hatóanyag” kifejezés az előzőekben definiált valamely (I) általános képletű vegyületet jelenti. Ugyancsak a találmány tárgya olyan gyógyászati készítmények előállítása, melyek hatóanyagként valamely (1) általános képletű vegyületet tartalmaznak steril, és/vagy izotóniás vizes oldatként, vagy legalább egy szilárd vagy félig szilárd hordozóanyaggal együtt. Ugyancsal a találmány tárgya olyan gyógyszerek előállítása, főleg dózisegység-formára formázott gyógyszerek előállítása, melyek legalább egy találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmaznak önmagában, vagy egy, vagy több hordozóanyaggal keverve. Ezek a gyógyszerek főiig szilárd formában állnak. \ találmány szerint főleg tabletta (beleértve a szopogatös tablettákat, granulátumokat és pasztillákat), drazsé, kapszula, pirula, ampulla, száraz ampulla vagy kúp alakban állítjuk elő a gyógyszereket, melyek a fent megadott hatóanyagot önmagában vagy egy, vagy több hói dozóanyaggal együtt tartalmazzák. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények és gyógyszerek egyik» speciális formája, amelyek a találmány szerint előállított (I) általános képletű aldoszteron-antagonista vegyületek mellett, melyek ezekben a ! észítményekben A-komponensként szerepelnek, még egy másik, az elektrolitokra nézve nem specifikus diuretik.ss B-komponcnst is tartalmaznak. Az elektrolit-kiválasztásra nem specifikus diuretikus B-komponensként a klasszikus” diuretikumok vagy elegyeik jönnek számításba, melyek a szövetekre kifejtett renális és extrarenális hatásukkal a diurézist fokozzák. Ilyen anyagok főleg a tubulus rcszorpcióját gátló ha ású anyagok, például a saluretikumok vagy az etakrinsav és ezek analógjai. Különösen alkalmas, elektrolitra ne n specifikus B-komponensek a benzotiadiazin-származékok, például a tiazidok és hidrotiazidok, valamint a be izol-szulfonamidok, fenoxi-ecetsavak, benzofurán-2- ka bonsavak és 2,3-dihidro-benzofurán-2-karbonsavak. Az elektrolitra nem specifikus B-komponens egyetlen hatóanyagból vagy több hatóanyag célszerű kombinációjából állhat, ahol a hatóanyagok több fenti anyagcsoporthez is tartozhatnak. Különösen alkalmas B-komponensek a következő diuretikumok: 1 -oxo-3-(3-szulfamil-4-klórfe iil)-3-hidroxi-izoindolin, 6-klór-7-szulfamil-3,4-dihidro-1,4-benzotiadiazin-l,l-dioxid, 3-ciklopentilmetil-6-klór- 7- szulfamil -3,4-dihidro-1,2,4 -benzotiadiazin-1,1 -dioxid, 4- 2-metilén-butiril)-2,3-diklór-fenoxi-ecetsav, 4-tenoil- 2,3-diklór-fenoxi-ecetsav, [l-oxo-2-metil-2-fenil-6,7-dikl )r-5-indaniloxi]-ecetsav, 2-klór-4-furfurilamino-5-karbo> i-benzol-szulfonamid^-fenoxi-S-butilamino-S-karboxibEnzol-szulfonamid és 2-fenoxi-3-(3-(l-pirrolil)-propil]-5- karbox i-benzol-szulfonamid. A fent említett találmány szerinti gyógyászati készítményekben és gyógyszerekben az A- és B-komponensek ar ánya a mindenkori közepes hatásos dózisra számítva 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
