191406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 20-spiroxán-származékok és ezek analógjai és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 406 2 oxigénhidat alkot, a 20-spiroxánokbói vezetjük le Ipcldául egy olyan (1) általános képletű vcgyületet, ahol Y1 és Y2 együttesen oxigénhidat alkot, a 20-spiroxán-21 -ónból]; az olyan vegyületeket, ahol Y1 és Y2 hidroxilcsoport, a 17|3-hidroxi-17a-pregnán-21-karbonsavból. A ciklusos és nyűt formák, azaz a laktonok, illetve 17)3- hidroxi-21 -karbonsavak egymással olyan szoros kapcsolatban vannak, hogy ez utóbbiak mindössze az előzőeknek hidratált formájaként foghatók fel, és ezért az előzőekben és a továbbiakban — hacsak másképpen nem adjuk meg - az (1) általánosképletű végtermékek esetén, illetve a hasonló szerkezetű kiindulási anyagok és közbenső termékek esetén értelem szerint minden fent említett alak értendő. A már definiált (I) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert analóg eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy ; a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol A—A, B—B, R1, R2, V1 és Y2 a fenti jelentésű, egy peroxisavval kezelünk, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet, ahol A-A, B-B, R1, Y1 és Y1 a fent megadott jelentésű, és Z1 ésZ2 közül legalább az egyik hidroxilcsoport és hidrogénatom, és a másik jelentése szintén hidroxjlcsoport és hidrogénatom vagy oxocsoport, oxidálószerrel kezelünk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 hidrogénatom, és R2 2-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és a további szubsztituensek a fent megadottak, ■2 egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol A-A, B-B, Y1 ésY2 a fent megadott, R1 hidrogénatom, és R0 szabad karboxilcsoport, vagy ennek sóját vagy más reaktív származékát észterré alakítunk, vagy d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 ésR2 együttesen metilénhidat alkot, és . a további szubsztituensek a fent megadottak, egy (VII) általános képletű vegyületre, ahol A-A, B—B; Y és Y2 a fent megadott jelentésű, metiléncsoportot addícionálunk, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol A — CH2—CH2- képletű csoport, dehidrogénezőszerrel kezelünk az 1,2-kettőskötés bevitelére, és/vagv egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Y1 ésY2 egy-egy hidroxilcsoport, víz kihasítása mellett olyan (I) általános képletű vegyületté ciklizálunk, ahol R1 és R2 oxigénhidat alkot, és/vagy egy szabad 17/Miidroxi-21-karbonsavat, melyben Y1 ésY2 egyaránt hidroxilcsoport, rövidszénláncú alkil-észtcrré alakítunk. Az a) eljárást, azaz a 9(ll)-kettőskötés epoxidálását önmagában ismert módon úgy végezzük, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot egy peroxisavval; előnyösen valamely szerves peroxisavval, például egy alifás peroxisavval, például főleg perhangyasavval vagy perecetsawal, vagy előnyösen egy aromás peroxisavval kezeljük. Aromás peroxisavként előnyösen perbenzoesavrt vagy egy szubsztituált pcrbenzoesavat, például m-klór-perbenzoesavat vagy monoperoxi-ftálsavat (perfts;savat) használunk. A reakciót általában inert szerves oldószerben végezzük, például egy alkánban, például pentánban, hexánban vagy heptánban, halogénezett rövidszénláncú alkánban, például főleg metilén-kloridban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban, vagy egy ny'ltMncú, vagy ciklusos ételben, főleg dietil-éterben, dicxánban vagy tetrahidro-furánban, vagy ezek valamely célszerű elegyében. A reakció hőmérséklete célszerűen ne legyen magasabb, mint amely hőmérsékleten a reagensek spontán bomlása gyorsabb, mint az epoxidálási reakció sebessége, és előnyösen szobahőmérsékleten vagy ez alatti hőmérsékleten dolgozunk, a reakció hőmérséklete —20 °C-ig terjedhet; főleg -10 és +10 °C között van. A (II) általános képletű kiindulási anyagok, amennyibe í nem ismertek, önmagukban ismert analóg eljárásokká’ előállíthatok, például az alábbi b) — d) eljárások valamelyikében leírtak szerint, vagy az utólagos lépéseket alkalmazva, vagy azok kombinációjával, ismert kiindulási anyagokat alkalmazva. így például alkalmazhatunk eg/ megfelelően szubsztituált androsztán-sorba tartozó 17-oxo-származékot, és a 3-hidroxi-propil-oldalláncot, lile tve a spiro-gyűrűt hagyományos módszerekkel építjük fel. Eljárhatunk úgy is, hogy egy vegyületet, mely az (I) általános képletű vegyülettel analóg, azonban a 9, 1-epoxi gyűrű helyett egy 11«- vagy 11/3-hidroxilcsoportot tartalmaz, dehidrálhatunk; a 11-hitíroxilve/yületet például egy 9,11-szubsztituálatlan vegyület m krobiológiai hldroxilezésével nyerhetjük. A b) eljárást ugyancsak önmagában ismert módszerekké i végezzük. Az eljárás során hagyományos oxidálószereket és -eljárásokat alkalmazunk, melyek a hidroxilcs sportnak oxocsoporttá történő átalakításához szokásosak. Előnyös oxidálószerként 6-értékű krómot, például króm-trioxidot, krómsavat és annak fémsóit, főleg alkálifé nsóit alkalmazzuk, és előnyös reakcióközegként rövidsz ínláncú alkánkarbonsavakban, például ecet- és propionsa/ban vagy piridinben vagy acctonbnn dolgozunk, acott esetben halogénezett rövidszénláncú alkánnal, példrul diklór-metánnal vagy kloroformmal történő hígítás mellett. A reakciókörülményeket a kiindulási anyag hidroxilcsoportjától és a termék oxocsoportjától függően választhatjuk meg: egy allilcs 3-hidroxil-csoport oxidációjá a enyhe körülményeket, például szobahőmérséklet alatti, például -10 és 4- 10°C közötti hőmérsékletet alkalmazunk; karboxilcsoporttá, mind szabad, mind laktonizf It karboxilcsoporttá történő oxidációhoz energikusabb k. uülményeket célszerű alkalmazni, így hosszabb reakcióidőt, szobahőmérséklet vagy afeletti (körülbelül 50°C-ig terjedő) reakcióhőmérsékletet és/vagy az oxidálószer oldószereként kénsavat (például 8 n oldatként, mint a Ji-nes-reagens esetén). Az alliles 3-hidroxil-csoport oxidációját végezhetjük mangán-dioxiddal is, halogénezett rövidszénláncú alkánban, például kloroformban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőit érséklctcn, vagy alumínium-izopropiláttal és egy kclonmil, például főleg acetonnal vagy ciklohexanonnal, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy alumínium-izopropiláttal és egy ketonnal, például főleg acetonnal vagy ciklohexanonnal, sí obahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
