191396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinil-karbamid-származékok és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
9 191 396 10 főtömegét íepároíjuk, megosztjuk metilén-kîorid és híg ammónium-hidroxid között, elválasztjuk a szerves fázist és szárítjuk. Bepárlás után metilén-klorid/metnnol (5 %) eíucusscl Kicsclgélc.r kromatografáljuk. 310 mg 1 ,l-dietil-3-(13-dimetil-,iinino-6-metil-8a-ergolinil)-karbamidot kapunk. Kitevnelés 73 %. 12. példa 353 mg 3-fT2-amino-9,10-díde idro-6-metil-8a-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamidot 5 m vízmentes piridinben oldunk, 5 ml ecetsavanhidrid:t adunk hozzá és 2 órán át szo:ahőmérsékleten álh hagyjuk. Ezután az elegyet jéggel keverjük, 15 perc;: ismét állni hagyjuk és megosztjuk metílén-kiorid és bikarbonát-oidat között. A szerves fázist szárítjuk, őrpároijuk és mint a 9. példában, kromatografáljuk. Lhilacetát/diizopropil-éter elegyből való átkristályosít; sál 250 mg 3-(12- -acetil-amino-9, 10-didehidro-6-meti -8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot kapunk. [ö]d = +226° (c = 0,5, metanolbó 13. példa 200 mg 3-(12-acetil-amino-9,10-c dehidro-6-metil-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-karbamidot 3 ml dioxánban oldunk, 2 ml toluollal készített 20 %s diizobutil-alumínium-hidrid oldattal elegyítjük és órán át 100 °C- ra melegítjük. Miután lehűlt, hűtés cözben először vizet, azután 2 n sósavat adunk hoz;: és miután kb. 1 g borkősavval elegyítettük, híg ammc.tíum-hidroxiddal lúgosítjuk. Metilén-kloridos kirázás után a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot, mint a 7. példában, kromatografáljuk. 135 mg 3-(9,10-didehidro-12-etiI-amíno-6-metil-8a-ergolinil) 1,1- dietil-karbamidot kapunk. [®]d = +135° (c = 0,5, kloroformban). 14. példa 355 mg 3-(13-amino-6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidot —20 °C-on ecetsav és hangyasav vegyes anhidridjével N-form il-származékká reagáltatjuk és ezt borán-dimetil-szulfiddal redukáljuk. (S. Krishnamurty, Tetrahedron-Letters 1982, 3315): Kromatografálás után 260 mg 1 ,l-dietil-3-(6-metil-13- -metil-amino-8a-ergolinil)-karbamidot kapunk. N-formilszármazék: kitermelés 66 %; [a]ü = —25° (c = 0,5, metanolban), N-metilszármazék: kitermelés 74 %; [a]D = —15° (c = 0,5,kloroformban). 15. példa 410 mg 3-(13-nitro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot 10 ml metilén-kloridban oldunk, 40 mg tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 0,8 ml acetil-kloridot adunk hozzá és ráöntjük 1 g porított káliumhidroxidra. Szobahőmérsékleten másfél órás keverés után nátrium-hidrcgénkarbonát-oldattal hígítjuk, elválasztjuk a szerves fázist és nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás és kromatográfia után, mint a 9. példában, 375 mg 3-( I-acetil-6-mctil-l3-nitro-8a-crgo!inil)-l,l -dietil-karbamidot kapunk. [a]o = —34° (c = 0,5, kloroformban). 16. példa A 15. példában leírt acilezés reakciókörülményeivel analóg módon, metil-jodiddal, tetrahidrofuránban végezzük az alkilezést. 335 mg, 1 ,l-dietil-3-(l,6-dimetil-13-nitro-8a-ergolinil)-karbamidot kapunk. [ce]D = —15° (c = 0,5, kloroformban). 17. példa 500 mg 3-(9,10-didehidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-karbamidot 10 ml dioxánban oldunk és szobahőmérsékleten 650 mg szilárd állapotú pirrolidon-hidroperbromidot adunk hozzá. 4 órán át keverjük, hozzáadunk 1 ml acetont és az oldószer főtömegét lepároljuk. A maradékot megosztjuk metílén-klorid és hidrogénkarbonát-oldat között, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgélen metilén-klorid/metanol eluenssel kromatografáljuk. 110 mg 3-(2-bróm-9,10-didehidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil)-! ,1 -dietil-karbamidot kapunk. 1®Jd = -300° (c = 0,2, metanolban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű szubsztituált ergolín-származékok — ahol a képletben a 8-helyzetű karbamid-oldallánc a- vagy /3-állású lehet, a C2^=^C3 és jelentése C-C-egyesvagv C=C-kettőskötés, és a hidrogénatom a 10-helyen a-ál!ású,ha C? — Cio jelentése C-C-egycskütés és a hidrogénatom a 3-helyen a- vagy /3-állású, ha C2 ~~=~ C3 jelentése C—C-e gyeskötés, R jelentése hidrogénatom vagy —NR'R" általános képletű csoport, ahol R'R" 02, H2, vagy Rf és R'^ jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkil- vagy acetilcsoport, Rt jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilvagv acetilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ha C2 == C3 C=C-kettőskötést jelent, vagy hidrogénatom, ha C2~-~r~ C3 C-C-egyeskötést jelent, R6 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, Et jelentése etilcsoport, és a C2 C3 kettőskötés esetén R nem lehet hidrogénatom, ha Rj hidrogénatom vagy ha Rí 14 szénatomos alkilcsoport és C9:r==J^ Ci0 cgyeskötés, és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (11) általános képletű ergolin-származékot - ahol a képletben a 8-helyzetű karbamid-oldal-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
