191396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinil-karbamid-származékok és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
3 191 396 4 saság-beli közzétételi irat) és kívánt esetben valami-! lyen reaktív savszármazékkal, például ecetsavanliidrid-' Idei vagy acetil-kloriddal az 1-helyzetben acilezzük. A (II) általános képletű vegyületek nitrálását kénsav vagy ecetsav jelenlétében salétromsavval végez, zük, eközben a feleslegben alkalmazott salétromsav .hatására a reakcióban a kívánt 12-, 13-és 14-helyzetű nitrálás mellett, adott esetben kis mennyiségű !-nitroés/vagv 9-nitrovcgyület képződik. Egyetlen nilrocsoport bevitele lényegében az anilin elektrofil szubszti! túciójára vonatkozó szabályok szerint történik, .miközben a 2,3-dihidro-ergolin a 13-helyzetben, az acilezett 2,3-dihidro-ergolin és a 9,10-didehidro-2,3-dihidro-ergolin a 12-és 14-helyzetben nitrálódik elsősorban. Ezenkívül kis mennyiségű egyéb helyzeti-izomer és kétszeresen nitrált termék képződhet. I Az elválasztás kromatográfiával vagy kristályosítással történik. Ha az így kapott nitrovegyület az I-helyzetben acilcsoportot tartalmaz, akkor ezt híg ásványi savval, például sósavval vagy hidrazinnal elszappanosítjuk. Az 1-helyzetben szubsztituálatlan nitrovegyület ergolin-, illetve indolrendszerét oxidativ módon újból átalakítjuk. Ebből a célból a vegyületet inert oidószer,ben, például klórozott szénhidrogénben, oxidálószerrel, például barnakfível, nikkel-pcroxiddal, krómsavszármazékokkai, fenil-szelénessavanhidriddel, palládiunisókkal, hidrogénnel és katalizátorokkal vagy dimetil-szulfiddal, terc-butil-hipklorittal és bázisokkal ; reagáltatjuk. Kívánt esetben az előbbi vegvület az 1-helyzetű indol-nitrogénen ismét acilezhető vagy alkilezhető. Az alkilezés Y. Kikugawa et al., Synthesis 1981, 461, közlemény szerint, az acilezés pedig V. O. Ilii, Synthesis 1975, 387 közlemény szerint végezhető. Ezután a nitrocsoportot szelektíven, azaz adott esetben a 9,10-kettőskötés redukciója nélkül, aminocsoporttá redukálhatjuk nátrium-bórhidriddel, fémsók, például nikkel(II)-sók vagy ón(II)-sók jelenlétében (A. Nose et al, Chem. Pharm. Bull., 29, 1155 /1981/ és T. Satoh et al., Chem. Pharm. Bull., 29, 1443/1981/). A továbbiakban azonban a nitrált ergolinil-karbamid-származék is halogénezhető a 2-helyzetben. Ehhez a kiindulási anyagot inert oldószerben oldjuk és valamilyen halogénezőszerrel reagáltatjuk. Alkalmas klórozószer az N-2,6-triklór-4-nitro-acetanilid, N-klór-szukcinimid, N-klór-szaharin, terc-butil-hipoklorit, N-klór-acetanilid, N-klór-ftálimid, N-klór-tetraklór-ftálimid, 1-klór-benzotirazol, N-klór-2,4,6- -triklór-acetanilid, tionil-klorid, szulfuril-klorid, szulfuril-klórfluorid, cianur-triklorid, réz(ll)-klorid, hexaklór-aceton, tetraalkil-ammónium-perklorid, például tetrametil-ammónium-perklorid ésnátrium-hipoklorit. Bróm bevitelére alkalmas az N-bróm-szukcinimid, valamint a bróm, N-bróm-acetamid, N-bróm-ftálamid, N,N-dibróm-hidantoin, N-bróm-p-toluolszulfonamid, N-bróm-di-p-toluol-szulfonimid, pirrolidon-(2)-hidro-tribromid, N-bróm-kaprolaktám, dioxán-dibromid, piridinium-bromíd, fenil-trimetil-ammónium-bromid, fenil-trímetil-ammónium-perbromid, 3-bróm-6-klór-2- -metil-imidazo(l,2-b)-piridazin, mint bróm-komplex, réz(II)-bromid, nátrium-hipobromid, 5,5-dibróm-2,2--dimetiÍ-4,6-dioxo-Í,3-cíioxán, 2,4,4,6-tetrabróm-ciklohexa-2,5-dienon, 2-karboxietil-trífeniI-foszfónium-perbromid, tetraalkil-ammónium-perbromíd, például tetrametil-ammónium-perbromid és l,3-dibróm-5,5- -dimetil-hidantoin. A halogénezőszereket különböző oldószerekben alkalmazhatjuk. Az alkalmas oldószerek közömbösek a reagáló anyagokkal szemben. Példaként említjük az alifás és gyűrűs éterekéi, például a dictil-étcrl, meíil-etil-étert, tetrahidrofuránt és dioxánt, a halogénezett szénhidrogéneket, például a metilén-kloridot, kloroformot és szén-tetrakloridot, a poláros, aprotonos oldószereket, például a hexametíl-foszfor-triamidot, acetonitrílt, dimetil-forinamidot, N-metil-pirrolidont, dimetil-acetamidot és tetrametil-karbamidot, telített és telítetlen karbociklusokat, például a ciklohexánt, benzolt és toluolt, valamint ketonokat, például acetont, ciklohexanont, metil-etil-ketont és metil-izobutil-ketont. Az oldószerek egyenként vagy egymással elegyítve alkalmazhatók. Kívánt esetben az aminoszármazékká redukált nitroszármazék alkilezéssel és acilezéssel a megfelelő alkil-, illetve acilszármazékká alakítható. Valamely így kapott acil-amin-származékot kívánt esetben di-izobiitil-alumíntum-hidriddcl, lítium-alumínium-hidriddel vagy borán-dimetil-szulfiddcl végzett redukcióval a megfelelő mono-alkil-amino-származékká reagál tathatjuk. A találmány szerinti eljárás az 1. reakcióvázlat szerint folytatható le. Az így kapott vegyületeket vagy szabad bázisként vagy savaddíciós sóik formájában — amelyeket kívánt esetben valamely élettanilag elfogadható savval, például borkősavval, maleinsawal vagy benzoesawal reagáltatva kapunk - átkristályosítással és/vagy kromatográfiával tisztítjuk. Sóképzés céljából a kapott vegyületet kevés metanolban oldjuk és a kívánt szerves sav tömény metanolos oldatával szobahőmérsékleten elegyítjük. 1. példa 19,6 g 3-(9,ÍO-didehidro-6-metil-8a-ergolinii)-l,ldietil-karbamidot -20 °C-on 80 ml trifluor-ecetsavban oldunk és 3-4 perces időközökben 8 adag — egyenként mindig 500 mg-os — nátrium-bór-hidridet adunk hozzá. Ezután az elegvet jégre öntjük, jeges hűtés közben 90 ml 26 %-os ammónium-hidroxiddal 1 ligosítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és metilén-klorid/metanol eluenssel Kieselgélen kromatografáljuk.10,6 g 3-{9,10- -didehidro-2,3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot izolálunk, ami izomer 3a- és 30-H-származék keveréke. Etilacetátos kristályosítással 6,5 g 30-H-származékot kapunk. (a]o = +207 0 (c = 0,5 kloroformban). Az anyalúg lényegében a 3a- cs 30-11 izomer származékok keveréke, és ilyen formában többnyire felhasználható további reakciólépésekhez. Azonos módon állítjuk elő a megfelelő 2,3-telítetlen ergoli-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
