191396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinil-karbamid-származékok és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására

5

191 396

6

nőkből a következő hidrogénezett 2,3-dihidro-származékokat:

3-(2, 3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid

[a]|3 = +44° (c = 0,5 kloroformban), kitermelés 69 %, ebből 30 % kristályos 3ß-H-vegyület;

3-(2, 3-dihidro-6-meti!-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidboi kosavas só ( 1: 1 )

[aJD = +31° (c = 0,5, piridinben).

3-(9, lO-didehidro-2, 3(3-dihidro-6-metil-8(3-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid fttjo = +10° (c = 0,5, kloroformban);

3-(2, 3-dihidro-ő-metil-8(3-ergolinil)-l, 1 -dietil-karbamid, ami izomerek elegycként izolálható (3(3 és 3/311) 3-(2, 3-dihidro-6-n-propil-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-karbamid

[a]D = +14° (c = 0,5, kloroformban).

2. példa

1 minői 3-(9,lO-didehidro-2,3j0-dihidro-6-metiI-8aergolinil)-! ,1-dietil-karbamidot 2 ml piridin és 2 ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk, szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk és utána jégre öntjük. 15 perccel keverés után híg ammóiiium-hidroxiddal lúgosítjuk, metiién-kloriddal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk.

Kristályos 3/3-H-származék formájában 96 %-os kitermeléssel 3-(l-acetil-9,10-didehidro-2,3-dihidro-6- -metil-8a-ergoIinif)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk. [aiD = +190° (c = 0,5, kloroformban).

Azonos módon állítjuk elő 2,3-dihidro-ergolin-származékokbó! a következő l-acetil-2,3-dihidro-ergolin-származékokat:

3-(l-aceti!-2, : 3a-dihidro-6-metil-8a-ergoíiníl)-l,l-dietil-karbamid, kitermelés 85 %.

[a]D = +46° (c = 0,5, kloroformban);

3-(l -aceti‘-2,3(3-dihidro-6-metil-8a-ergolinil)-l ,1-dietíl-karbarnid

[<*]D = -61° (c ~ 0,5, kloroformban).

3. példa

10 muio! 3-(2,3-dihidro-6-metil-8a-ergo!iuil)-l ,1 - -dietil-karbamidot jeges hűtés közben 100 ml koncentrált kénsavban oldunk, 10 ml 65 %-os salétromsav 90 ml koncentrált kénsawal készített oldatából 7 ml-t adunk hozzá és 15 percig jeges fürdőben keverjük. Ezután a reakcióelcgyct lassan jégre csepegtetjük, jeges hűtés közben 32 %-os ammónium-hidroxiddn! lúgosítjuk és metilén-kloríddai kirázzuk. A szerves fázis vizes mosása és vízmentes magnézium-szulfáton való szárítása után 90 %-os nyers kitermeléssel kapjuk a nitrált származékot. Kromatográfiás elválasztás (Kieselgélen, metilén-klorid/metanol eluenssel), illetve tisztítás után 71 %-os kitermeléssel 3-(2,3-dihidro-6- -metil-13-nitro-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-karbamidot kapunk.

[®]d = +52° (c = 0,5, kloroformban).

4. példa

Analóg módon kapjuk a megfelelő 12-, 13- és 14-helyzetben nem szubsztituált ergolinszárrnazékok nitrálásával a következő származékokat:

I. 3-(l-acetil-2,3-dihidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamid, amit a 3a- és 3(3-11 izomerek keveréke;

II. 3-(9,l0-dÍdchidro-2,3-(3-dihidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid ;

[a]D = —674° (c = 0,5, kloroformban. Kitermelés 50 %.)

III. 3-(9,l0-didehidro-2,3-dihidro-6-tnctil-f4-nitro-8a-ergolinil)-l,1 -dietil-karbamid, kitermelés 17 %;

IV. 3-(2,3/3-dihidro-6-metil-13-nitro-8(3-ergolinil)-1,1 -dietil-karbamid, kitermelés 53 %;

[a]p = +70° (c = 0,5,1 n sósavban)

3-(2, 3a-dihidro-6-metil-13-nitro-8(3-ergolinil)-l ,1- -dietil-karbamid, kitermelés 15 %;

[ajD = —150° (c = 0,5, kloroformban);

V. 3-(9,iO-didchidro-2,3(3-dihidro-6-mctil-12-nitro-8(3-ergolÍnil)-l ,1 -dietil-karbamid, kitermelés 30 %; [a]o = —593° (c = 0,5, metanolban) borkősavas só formában.

VI. 3-(2,3.a-dihidro-l 3-nitro-6-n-propil-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamid, kitermelés 50 %;

[®]d = —156° (c = 0,5, kloroformban);

3-(2, 3(3-dihidro-13-nitro-6-n-propil-8a-ergolinil)-1,1-dietil-karbamid, kitermelés 38 %;

[a]jj = +86° (c = 0,5, kloroformban).

5. példa

1 mmol 3-0-acetil-2,3j3-dihidro-6-meti!-12-nitro-8a-ergolinil)-l, 1-dietil-karbamidot 2 ml vízmentes hidrazin és 2 ml kloroform elegyében 3 órán át 50 °C- on melegítünk, vízbe öntjük, metiién-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 230 mg 3-{2,3-dihidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk, kitermelés 25 %.

[a)D = +538° (c = 0,5, metanolban) borkősavas sóiként.

6. példa

5 ml 1 n sósavban oldott 1 mmol 3-{l-acetil-2,3-dihidro-6-metil-l 2-nitro-8a-ergolinil)-l ,1 -dietil-karbamidot 1 órán át 95 °C-on melegítünk. Hűtés után híg ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk, metiién-kloriddal elegyítjük és extraháljuk. Szárítás után a szerves fázist bepároljuk. 220 mg 3-(2,3-dihidro-6-metil-12-nitro-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot kapunk.

7. példa

1 mmol 3-(2,3-dihidro-6-metil-13-nitro-8a-ergolinil)-l ,1-dietil-karbamidot 10 ml metilén-kloridban oldunk és 2 g szilárd barnakövet adunk hozzá. Ezután 2 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten. A felesle-5

!0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4