191396. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolinil-karbamid-származékok és ezt tartalmazó gyógyszer-készítmények előállítására
1 191 396 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű ergolin-vegyületek, savaddíciós sóik és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben a 8-helyzelű karbamid-oldallánc a- vagy jS-állású lehet, C2 C3 és C9 Cio jelentése C—C-egyesvagy C=C-kettőskötés, és a hidrogénatom a 10-helyen a-állású, ha C9 ~~~CI0 jelentése C-C-egyeskötés és a hidrogénatom a 3-helyen a- vagy 0-áIlású, ha C2r: C3 jelentése C-C-egyeskötés, • , R jelentése hidrogénatom és NR’R" általános képletű csoport, ahol R'R" 02, H2, vagy R' és R" jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy acetilcsoport, R! jelentése hidrogénatom, 14 szénatomos alkilvagy acetilcsoport, R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, ha C2 ~ C3 C=C-kettőskÖtést jelent, vagy hidrogénatom, ha C2~ C3 C—C-egyeskötést jelent, R6 jelentése 14 szénatomos alkilcsoport, és a C2 ■ C3 kettőskötés esetén R nem lehet hidrogénatom, ha Rí hidrogénalom vagy ha Rí 1-4 szénatomos alkilcsoport és C9~—~~ C)0 egyeskötés. Az ergolinil-vegyületek savaddíciós sóit gvógyászatilag elfogadható savakkal képezzük. Ilyen, élettanilag ártalmatlan savak a szervetlen savak közül például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, salétromossav vagy foszforossav, vagy szerves savak, például alifás mono- vagy dikarbonsavak, fenilcsoporttal helyettesített alkánkarbonsavak, hidroxi-alkánkarbonsavak vagy alkándikarbonsavak, aromás savak, alifás vagy aromás szulfonsavak. Ezeknek a savaknak élettanilag összeférhető sója például a szulfát, dis/.ulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, difoszfát, ldorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, acrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát propiolát, malonát, szukcinát, szuberáz, szebacát, fumarát, maleinát, mandelát, butin-1,4-dicát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, snetil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzoi-szulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, 3-hidroxi-butirát, glikoloát, maleát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-l-szulfonát vagy naftalin-2-szulfonát. Alifás szénhidrogénekből levezethető legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil és ciklopropil-metil-csoport. Ebben a bejelentésben halogénatom alatt előnyösen klór- és brómatomot értünk. A molekula aromás részében, azaz a 12-es és 14-es helyzetben helyettesített ergolin-származékok például a 2 601 473 és 3 205 169 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírásból már ismertek. A 3 308 719 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli, illetve az 56 358 számú európai szabadalmak a 12-, 13- vagy 14-helyen helyettesítetleu ergolin-származékokat írnak le. A találmány szerinti 9,10-didehidro-ergolinil-karbamid-származékok a 3-(9,IO-didchidro-6-metil-8or-ergolini!)-l ,1 -dietil-knrbnmidhoz képest gyengébb vagy hiányzó, centrális dopaminerg hatást (paraméter: sztereotípiák), erősebb adrenerg ingertüneteket (paraméter: piloerectio) és ezzel együttjáró gyengébb vagy hiányzó adrenolitikus hatást (paraméter: bőrpirosodás) mutatnak. Ezért ezek a vegyületek például geriatrikumként, antidepresszívumként és esetleg magas vérnyomás elleni szerként is gyógyászai Hág alkalmazhatók. A találmány szerinti ergolinil-karbamid-szártnazékok a 3-(6-metil-8a-ergolinil)-l,l-dietil-karbamidhoz képest gyengébb adrenolitikus hatást (paraméter: bőrpirosodás), erősebb kataleptogén hatást és erősebb hipotermiás hatást mutatnak. Ennélfogva ezek a vegyületek, mint gyenge extrapiramidális és neuroendokrin mellékhatást kifejtő neuroleptikumok, extrapiramidál-motorikus mozgási rendellenességek (disztónia, tardív diszkinézis, Morbus Huntington) kezelésére alkalmasak. A találmány szerinti ergolinil-karbamid-, illetve 9.10-didchidro-ergoliuil-karbamid-származékok farmakológiái hatását az egér-szűrővizsgálat (screen) (Irwin, S., Psychopharmacologia 13, 227-257, 1968) kiválasztott paramétereivel mérjük. Egyszeri intraperitoneális adagolás után a legkisebb teljes hatású dózist (3 állat közül legalább kettőnél hatás észlelhető) az említett paraméterek egyikével határoztuk meg. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítmények a hatóanyag mellett az enterális vagy parenterális alkalmazásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen, inert hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat stb. tartalmaznak. A gyógyszerkészítmény szilárd, például tabletta, drazsé, végbélkúp, kapszula vagy folyékony, például oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájú lehet. Adott esetben segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszert vagy emulgcátort, az ozmózisnyomást szabályozó sókat vagy puffert tartalmaznak. A találmány szerinti vegyületek adagolása embernél 5—100 mg/nap tartományban van és az adagolási egységforma 1 —20 mg hatóanyagot tartalmaz. A találmány szerinti vegyületek előállítása önmagában ismert módszerekkel történik. Az alkalmazott (11) általános képletű kiindulási anyag ismert. Léteznek olyan ergolin-dietil-karbamid-származékok, amelyekben az ureido-oldallánc vagy a- vagy ß-helyzetű, amelyek a 9-10-helyzetben telítettek vagy telítetlenek és a 6-helyzetű N-atomon 14 szénatomszámú alkilcsoporttal helyettesítettek (például az 1 695 771; 2 238 540 és a 2 924 102 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli közzétételi iratok). A (II) általános képletű karbamid-származékok indolrendszerét a 2,3-hclyzetben szelektíven indolinrendszerré redukáljuk trifluor-ecetsavas nátrium-bórhidriddel (2 810 774 számú Német Szövetségi Köztár5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
