191392. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(alkil-1-piperazinil)-3 kinolinkarbonsavak és ezt tartalmazó antibakteriális szerek és takarmányadalékok előállítására
1 491 392 2 azin, 2-propilpiperazin, 2-izopropilpiperazin, 2-izobutilpiperazin. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű alkilhalogenidek ismertek, példaképpen az alábbi vegyületeket említhetjük meg: metiljodid, metilbromid, etiljodid, etilbromid, etilklorid, 2-hidroxietilklorid, 3-hidroxipropilklorid, 4-hidroxibutilklorid, n-propilbroniid, i-propiljodid, n-butilbromid, i-butilbromid, szek-butilklorid, n-pentilklorid, 3-metil-butilklorid, n-dodecilklorid. A (II) és (III) általános képletű vegyületeket az a. eljárás szerint előnyösen hígítószerben reagáltatjuk egymással. Ilígítószcrként megemlíthetjük a dimctilszulfoxidot, N,N-dimetilformamidot, hexametil-Foszforsavtriamidot, szulfolánt, vizet, alkoholt, mint például metanolt, etanolt, n-propanolt, izopropanolt, glikolmonometilétert vagy piridint. Ezen oldószerek elegyét is használhatjuk. Savmegkötőként valamennyi szokásosan használt szervetlen és szerves savmegkötőszer alkalmazható. Ide tartoznak előnyösen az alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, szerves amidok és amidinek. Különösen előnyösek a következők: trietilamin, 1,4-diaza-biciklo[2,2,2]oktán (DABCO), feleslegben levő (111) képletű általános pipcrazin-származék vagy 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undcc-7-én (DUU). A reakció hőmérsékletét tág határok között változtathatjuk, általában 20-200, előnyösen 80-180 °C között dolgozunk. A reakciót normális nyomáson, de magasabb nyomáson is végrehajthatjuk általában 1 és 100 bar, előnyösen 1 és 10 bar közötti nyomáson hajtjuk végre a reakciót. A találmány szerinti eljáráshoz 1 mól (II) képletű karbonsavra 1—15 mól, előnyösen 1—6 mól (III) általános képletű piperazinszármazékot használunk. Az (IA) és (IV) általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen hígítószerben végezzük, például dimetilszulfoxidban, dioxánban, N,N-dimeti!formamidban, hcxametil-foszforsav-triamidban, szulfolánban, vízben, alkoholban, mint például metanolban, etanolban, n-propanolban, izopropanolban, glikolmonometiléterben, vagy piridinben. Hasonlóan alkalmazható ezen oldószerek elegye is. Savmegkötőszerként valamennyi szokásosan szerves vagy szervetlen savmegkötőszer szóba jöhet, ide tartoznak előnyösen az alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, szerves aminok és amidinek, különösen előnyösek a trietilamin, az l,4-diazabiciklo[2,2,2]oktán vagy az 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-én. A reakció hőmérséklete tág határokon belül változtatható, általában 20-180, előnyösen 40-110 °C között dolgozunk. A reakciót normális nyomáson, de magasabb nyomáson is végrehajthatjuk, általában 1-100 bar, előnyösen 1-10 bar között megy végbe a reakció. A találmány szerinti b. eljáráshoz 1 mól (IA) vegyülethez 1—4 mól, előnyösen 1—1,5 mól (IV) képletű alkilezőszert használunk. Az új hatóanyagokra példaképpen a következő vegyületeket említjük meg: l-ciklopropil-6-fluor- 1,4- dihidro-4-oxo-7-(3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-cikIopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4-oxo-7-(3, 4-dimetil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, I -ciklopropil-6-fluor-1,4 -dihidro-4-oxo-7-(4-etil-3-nietil-i -piperazinil)-3-kinolinkar bonsav, l-ciklopropil-6-fluor -1,4- dihidro-4-oxo-7-[4-(2-hidroxietil)-3-meti!-l-piperazinil]-3-kinolinkarbonsav, 1-ciklopropil-6-fluor -1,4- dihidro4-oxo-7-[4-(3-hidroxipropil)-3-metil-l-piperazinil]-3-kinolinsav, 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(3, 5-dimetil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4-oxo-7-(3, 4, 5-trimetil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil-6-fluor- l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-3, 5- -dimetil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor -1,4 -dihidro-4-oxo-7-(3-ctil-l-pipeiazintl)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil-6-fluor - Í ,4 -dihidro-4-oxo-7-(3-n-propil-1 -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-íluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(3-izopropil-lpiperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1-ciklopropil-6-fluor -1.4 -dihidro4-oxo-7-(3-izobutil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-diliidro-4-oxo-7-(3-metiM-n-pi opil-1 -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor -1,4 - dihidro-4-oxo-7-(3-metil-4- -izopropil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil-6-fluor- 1,4 -diliidro-4-oxo-7-(4-n-butil-3- -metil-l-piperazinil)-3-kinoIinkarbonsav, l-ciklopropii-6-fluor -1,4 -dihidro-4-oxo-7-(4-izobutil-3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor -1,4- dihidro-4-oxo-7-(4-szek-butil 3-metiI-l -piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, l-ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro4-oxo-7-(4-terc-butil-3-metil-l-piperazinil)-3-kinolinkarbonsav, 1 -ciklopropil-6-fluor -1,4- dihidro4-oxo-7-(3-metil4- -n pentil-1 -piperazinil)-3-kino!inkarbonsav, 1 -ciklopropil-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-7-(4-n-dodecil-3 - me til-1 -piperazinil)-3 -kinolinkarbonsav és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddícios sói, alkálisói, alkáliföldfémsói vagy hidrátjai. A találmány szerint előállított vegyületek széles spektrumú antibakteriális hatást mutatnak Gram pozitív és Gram negatív csírákkal szemben, különösen Enterobakteriaceek ellen és mindenekelőtt olyan baktériumok ellen hatásosak, amelyek különböző antibiotikumokkal szemben, például penicilinekkel, cefalosporinokkal, anűnoglikozidokkal, szulfonamidokkal és tetraciklinekkel szemben rezisztensek. A találmány szerint előállított vegyületek alacsony toxicitás mellett erős és széles spektrumú antibakteriális hatást mutatnak. Ezek a tulajdonságok lehetővé teszikavegyületek alkalmazását kemoterápiás hatóanyagokként a gyógyászatban, valamint alkalmasak szervetlen vagy szerve;, különösen szerves anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, szálak, bőrök, papír és fa, élelmiszerek és víz konzerválására. A találmány szerint előállított vegyületek a mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatnak. Segítségükkel leküzdhetjük a Gram negatív és Gram pozitív baktériumokat, valamint baktériumszerű mikroorganizmusokat, valamint ezen kórokozók által előidézett betegségeket megakadályozhatjuk, javíthatjuk az állapotot és/vagy gyógyíthatjuk. Különösen hatásosak a találmány szerint előállított vegyületek baktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen. Ezért különösen alkalmasak a fenti kórokozók által előidézett lokális 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
