191388. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alkiltriazol-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 388 2 radékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot előbb Innét- sítás után l-(o-klőr-benzil—5-metil-lH-l,2,3-triazol-4-rium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk és újból be-, karboxamidot kapunk, a nevezett vegyület olvadáspontpároljuk. Így olajos anyag marad vissza, ezt 50 ml dietil-í ja: 181—183°. éterrel triturálva kristályosodásra késztetjük. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l,2,3-triazol-4-kar- 5 < Akiindulási anyagot például az alábbiak szerint állítbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 118— hátuk elő: 120°. 2,53 g (110 mmól) nátriumnak 100 ml etanollal ké-. 3.3 g (11,2 mmól) l-(o-klór-benzil)-5-metoxi-lH-l,- szített oldatához hozzáadunk 14,3 g (110 mmól) acet-2.3- triazol-4-karbonsav-etilésztert feloldunk 50 ml meleg ecetsav-etilésztert és 16,8 g (100 mmól) o-klór-benziletanolban, majd hozzáadunk 15 ml In nátrium-hidroxid- 10 azidot, majd a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyatás oldatot és az elegyet egy órán át visszafolyatás közben közben forraljuk. forraljuk. A kivált nátriumsót ezután oldatba visszük Ezután az elegyhez 100 ml In nátrium-hidroxidolymódon, hogy az elegyhez 250 ml vizet adunk, majd oldatot adunk és további 2 órán át visszafolyatás közben az oldatot 15 ml 2n sósav hozzáadásával megsavanyítjuk. forraljuk, majd még melegen sósavval megsavanyítjuk. A kivált terméket leszívatjuk és azt vízzel mossuk. 15 A kivált terméket leszívatjuk és vízzel mossuk, majd etallyen módon l-(o-klór-benzil)-5-metioxi-lH-l,2,3-tria- nolból kristályosítjuk. Ilyen módon l-(o-klór-benzil)-5- zol-4-karbonsavhoz jutunk, a nevezett vegyület 130- metil-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat kapunk, amely 135°-on (dekarboxileződés közben) olvad. 186—187°-on (dekarboxileződés közben) olvad. 20 15. példa 17. példa 6.4 g (27 mmól) l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol- 14,7 g (100 mmól) o-metil-benzil-azid és 8,3 g (100 4-karbonsavat 50 ml kén-diklorid-oxidban egy órán át mmól) but-2-in-karboxamid 20 ml dioxánnal készült visszafolyatás közben forralunk. Ezután a kén-diklo- 25 oldatát 16 órán keresztül 100°-ra melegítjük. Ezután a rid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a vissza- dioxánt elpárologtatjuk és a kapott izomereket oszlopmaradt l-(o-klór-benzil)l-H-l,2,3-triazol-4-karbonsav- kromatográfiás úton szétválasztjuk. kloridot feloldjuk 50 ml toluolban. Ezt az oldatot 5— Ilyen módon egyrészt l-(o-metil-benzil)-5-metil-lH-10° hőmérsékleten 50 ml tömény vizes ammóniaoldatba l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, amely etanolból csepegtetjük. A kivált terméket leszívatjuk, vízzel mos- 30 végzett kristályosítás után 185—187°-on olvad, másrészt suk és dioxán-etanol-elegyből átkristályosítjuk. így l-(o- egy mellékterméket is kapunk, melyet hulladékként keklór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxamidot kapunk, zeíünk, azaz kiselejtezünk, melynek olvadáspontja: 237-239°. Analóg módon állíthatjuk elő az l-(o-klór-benzil)-lH- 35 18. példa 1.2.3- triazol-5-karboxamidot, amely 155-158°-on olvad. Az 1. példában leírtakkal analóg módon o-klór-benzil-azidot 2-ciano-N-metil-acetamiddal reagáltatunk és A szükséges kiindulási anyagokat például az alábbi így 5-amino-l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-(N-memódszerrel lehet előállítani: 40 til)-karboxamidot állítunk elő. Acetonitrilből végzett 200 ml toluolban oldott 16,75 g (100 mmól) o- kristályosítás után a nevezett termek 140-142°-on klór-benzil-azidot és 7,35 g (100 mmól) propinsavat olvad. 24 órán át 50°-on keverünk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a kivált terméket leszívatjuk és azt előbb toluollal, majd dietil-éterrel mossuk. Ilyen módon 45 19. példa l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karbonsavat kapunk, amely 175°-on (bomlás közben) olvad. A szűrletet be- Ugyancsak az 1. példában leírtakkal analóg módon pároljuk és a bepárlással kapott maradékot kevés toluol- o-klór-benzil-azidot 2-ciano-N.N-dimetil-acetamiddal lal mossuk. így l-(o-klór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-5-kar- reagáltatunk és így 5-amino-l-(o-klór-benzil)-lH-1,2,3-bonsavhoz jutunk, ennek olvadáspontja: 120° (bomlás 50 triazol-4-(N,N-dimetil)-karboxamidot állítunk elő. közben). Acetonitrilből végzett kristályosítás után a nevezett ter- ! mák 143-145°-on olvad. ! í í I 55 20. példa A 2. példában leírtakkal analóg módon 2,3-diklórbenzil-azidot ciano-acetamiddal reagáltatunk és így 5- ammo-l-(2,3-diklór-benzil)-lH-l,2,3-triazol-4-karboxa- 60 midot állítunk elő. Etanolból végzett kristályosítás után a nevezett termék 224—226°-on olvad. A kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 2,3-diklór-benzil-alkoholt pl. foszfor-tribromiddal halogénezzük, majd a kapott halogénszármazékot nátrium-aziddal reagáltatjuk. 65 16. példa 25,2 g (100 mmól) l-(o-klór-benzil)-5-metil-lH-l,2,- 3-triazol-4-karbonsav és 100 ml kén-diklorid-oxid elegyét 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a kéndiklorid-oxid feleslegét vákuumban lehajtjuk és a visszamaradt 1 -(o-kl ór-benzil)-5 -me til-1 H-1,2,3-triazol-4-karbonsav-kloridot 100 ml toluolban oldjuk. Ezt a toluolos oldatot 5-10° hőmérsékleten 100 ml tömény vizes ammóniaoldatba csepegtetjük, majd a kivált terméket leszívatjuk és vízzel mossuk. Etanolból végzett átkristályo-8
