191385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefém-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 38:1 2 hozzácsepegtetünk 100 ml 1 n kénsav-oldatot, majd 250 ml etanolt. A kísmennyiségíí gyantás szennyeződést adott esetben derítőréteget tartalmazó szűrőn leszívatjuk. A tiszta szűrletből mintegy 1 órán belül kikristályosodik a szulfátsó. A kapott sót 3 óra elteltével leszívatjuk, 40 ml víz/etanol (1:2) eleggyel, majd kétszer 30 ml etanoflal mossuk. A kapott anyagot 3 napon át normái nyomáson kénsav felett szárítjuk. így 24,6 g (78 %) színtelen kristályos anyagot kapunk, bomláspont 198— 202 °C. Elemanalízis a C22H22N6 05S2XH2S04XH20 (630,70) összegképlet alapján: C % H% N% S% H20% Számított: 41,90 4,16 13,33 15,25 2,85 Kapott: 41,9 4,2 13,4 15,0 2,3 1H-NMR (D20): 6 = 2,00-2,60 (m, 2H, ciklopentén-H); 3,00-3,70 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2); 4,03 (s, 3H, OCH3); 5,15-5,93 (ni, 4H, CH2Pi éslaktám-H); 7,11 (s, 1H, tiazol; 7,66—8,62 ppm (m, 3H, Pi) 9. példa A (II) képletü vegyidet szulfátsójának előállítása a) eljárás 33,7 g (0,05 mól) 1. példa szerinti dinitrátsót 100 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 50 ml Amberlite LA-2 (Serva 40610) gyantát 200 ml dietil-éterben és a reakcióelegyet 15 percig jégfürdőn keverjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist négyszer 100 ml metiléndikloriddal extraháljuk. A vizes fázishoz jégfürdőn keverés közben 100 ml 1 n kénsav-oldatot, majd 350 ml etanolt csepegtetünk. A kísmennyiségíí oldhatatlan gyantás anyagot derítőréteget tartalmazó szűrőn szűrjük. A szűrletből a szulfátsó kikristályosodik. A kapott anyagot 2 órán át jégfürdőn történő állás után leszívatjuk, alkohollal mossuk és a már leírtak szerint szárítjuk. így 18,9 g (59,9 %) cím szerinti vegyületet kapunk. A vegyület minden jellemzője azonos az előző példa szerinti vegyület jellemzőjével. 10. példa A (II) képletü vegyület dihidrokloridsójának előállítása a) eljárás 0,51 g (1 nunól) (11) képletü vegyületet feloldunk 4 ml 0,5 n sósav-oldatban. Az oldatot liofilizáljuk és a visszamaradó anyagot 8 ml forró etanollal digeráljuk. Az oldhatatlan gyantát dekán táljuk és a visszamaradó oldatot 1 éjszakán át +3 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. A keletkező csapadékot leszívaíjuk, kétszer 1 ml etanollal mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 250 mg (41,3 %) termék, bomláspont 190 °C-tól. Elemanalízis a C22H22N6Os S2X2HC1XH20 (605, 54) összegképlet alapján: C% 11% Cl% N I120% Számított: 43,64 4,33 11,71 13,88 2,98 Kapott: 42,6 4,6 11,9 13,5 3,9 S% Számított: 10,59 Kapott: 10,3 1 H-NMR (CF3C02D): 5 = 2,20-2,85 (m, 2H, ciklopentén-11); 3,10—4,02 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2); 4,26 (s, 3H, OCH3); 5,26-6,28 (m, 4H, CHaPi és 2 laktám-H); 7,41 (s, 1H, tiazol); 7,68-8,75 ppm (m,3H,Pi) 12. példa A (II) képletü vegyület dihidrobromidsójának előállítása j a) eljárás i 0,51 g (1 mmól) (II) képletü vegyületet feloldunk ,4 ml vízben és hozzáadunk 5 ml 1 n hidrogén-bromid'odatot. A reakcióelegyet 1 éjszakán át hagyjuk állni, a : keletkező csapadékot leszívatjuk és háromszor 0,5 ml jeges vízzel mossuk. A kapott terméket foszfor-pentoxid felett szárítjuk. így 4,40 mg (63,5 %) színtelen kristályos .anyagot kapunk, bomláspont 185-187 °C. Elemanalízís C22H22N6 Os S2 X2HBrXH2 O (694,45) összegképlet alapján: C% H% Br% N% S% H20% Számított: 38,05 3,77 23,01 12,10 9,24 2,59 Kapott: 37,7 4,2 22,1 12,1 10,1 2,4 1 H-NMR (CF3C02 D): 5 = 2,20-2,80 (m, 2H, ciklopentén-H); 3.10-3,85 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4^25 (s, 3H, OCH3); 5,30-6,30 (m, 4H, CId2Pí és 2 laktám-H); 8,10 (s, 1H, tiazol); 7,65-8,90 ppm (m, 3H, Pi). 13. példa A (II) képletü vegyület dihidromalemátsójának előállítása a) eljárás 3,1 g (6 mmól) (II) képletü vegyületet és 1,74 g (15 mmól) maleinsavat feloldunk 16 ml vízben és hozzáadunk 15 ml acetont. A keletkező, kismértékű zavarosodást okozó anyagot leszívatjuk és a tiszta szűrletet 1 éjszakán át 3 *C hőmérsékleten hagyjuk állni, majd kétszer 10 ml aceton/víz (2:1) eleggyel mossuk. 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
