191385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos cefém-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 385 2 A kapott anyagot vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk 2 órán át 60 °C hőmérsékleten. Így 3,3 g (72 %) színtelen kristályos anyagok kapunk, bomláspont 137-139 °C. Elemanalízis a C22H22N605S2XC8H8 08XH20 (764,72) összegképlet alapján: C% H% N% S% Számított: 47,11 4,22 10,99 8,39 Kapott: 47,5 4,4 11,1 8,6 1H-NMR (CF3 C02 D): S = 2,25—3,85 (m, 2H, ciklopentén-H); 3,15-4,02 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2); 4,26 (s, 3H, OCHO; 5,25-6,10 (AB, 2H, CH2Pi); 5,42 (d, 1H, J = 5Hz, C-6-H); 6,32 (d, 1H, J-5Hz, C-7-H); 6,65 (s, 4H, maleinsav); 7,42 (s, 1H, tiazol); 7,66—8,68 ppm (m, 3H, Pi). 14. példa A (II) képletü vegyület dihidromaleinátsójának előállítása a) eljárás 27 g (0,04 mól) (II) képletü vegyület-dihidronitrátsót 80 ml vízben szuszpendálunk, majd hozzáadjuk 45 ml Amberlite LA-2 (Serva 40610) gyanta 130 ml metilizobutil-ketonban készített oldatát és a reakcióelegyet 30 percig jégfürdőn keverjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 50 ml dletll-éterrel mossuk, A vizes fázisban feloldunk 9,3 g (0,08 mól) maleinsavat, a reakcióelegyet 15 percig 25 °C hőmérsékleten keverjük és a gyantás szennyeződéseket kiszűrjük. A tiszta szűrletet lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, ekkor rövid időn belül megkezdődik a dimaleinátsó kiválása. 3 óra elteltével a terméket 0 °C hőmérsékleten leszívatjuk, kétszer 10 ml jeges vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Kitermelés: 18,4 g (60,5 %) termék, bomláspont 136— 138 °C. A vegyület minden jellemzőjében azonos a 13. példa szerinti termékkel. Találmányunk hatadójellegének alátámasztására a következő vizsgálatokat végeztük el. A vizsgált kristályos sók: leírásunk 8. példája szerint előállított szulfátsó és a 10. pédánk szerint előállított dihidrokloridsó. A vizsgált amorf sók: a 2 098 216, számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint előállított szulfát- és dihidrokloridsó. A szulfátsót 10 mmó! betainvegyületből és 10 inmól kénsavból 100 ml vízben (pH = 2,5) fagyasztva-szárítással állítjuk elő. A dihidrokloridsót hasonlóan állítjuk elő a betainvegyületből és két ekviva-: lesnyi sósavból. A vizsgálati eljárás A sókból 25,00±1 mg mennyiséget lezárt edényben 40, illetve 60 °C hőmérsékleten tartunk. A hatóanyag mennyiségét nagynyomású folyadékkromatográfiásán határozzuk meg. Az edény tartalmát feloldjuk 100 ml desztillált vízben és 20 /ul-nyi mennyiséget analizálunk nukleozid-oszlopon (10 C 18, 10 Mm, 250X4,6 mm), foszfát-puffer, pH = 3,3 (CH3CN; áramlási sebesség 2 ml/perc; UV-meghatározás 270 mm-nél. A kristályos cefalosporinsók, előállítása nagy gyakorlatot követel. Az ipari méretekben való előállításának és a labilis cefalosporin izolálásnak előfeltétele a könnyen izolálható és tisztítható kristátyos termék előállítása. A kristályos termék előállítása a stabilitás szempontjából is fontos. A kristályos szulfát- vagy dihidrokloridsó sokkal stabilabb, mint a megfelelő amorf készítmények. Az 1. és 2. ábrán mutatjuk be a stabilitási eredményeket. Az 1. ábra a szulfátsó, a 2. ábra a dihidrokloridsó stabilitását mutatja. Mint az ábrákból látható, 4 hétig, i letve 60 °C hőmérsékleten való tárolás után a kristályos sók nagyobb, mint 90 %-os tisztaságitok, míg a megfelelő amorf készítményeknél nagymértékű bomlás volt tapasztalható. Az amorf szulfátsónál a tisztaság 40, illetve 60 °C hőmérsékleten 68, illetve 39 % volt, ugyanezek az értékek a dihidrokloridsónál 74, illetve 46 %-ot j tettek ki. I Az eredmények alapján nyilvánvaló, hogy a bejelenitésünk szerinti kristályos cefalosporinok nem várt ! módon sokkal stabilabbak, mint a megfelelő amorf sók (2 098 216. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), Jgy ezekből nagyobb tisztaságú és a humángyógyászattan biztonságosabban alkalmazható készítmények állíthatók elő. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói új, kristályos módosulatainak - a képletben ;X° jelentése egybázisú szervetlen vagy szerves sav i anionja ! [(la) általános képletű vegyületek], Y20 jelentése kétbázisú szervetlen vagy szerves sav anionja [(Ib) általános képletű vegyületek] — az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (II) képletű cefem-betainta (Illa) általános képletű egybázisú szervetlen vagy szerves savval — a képletben X° jelentése a tárgyi körben megadott — vagy (111b) általános képletű kétbázisú szervetlen vagy szerves savval - a képletben Y20 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, vagy b) a (II) képletű cefem-betaint in situ előállított (Illa) vagy (Illb) általános képletű savval — a képletekben X és Y jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatjuk, amikoris ezeket a savakat a megfelelő (IVa) és (IVb) általános képletü sókból - a képletekben X és Y jelentése a már megadott és Z jeletése egy- vagy kétértékű fémkation — erős savval állítjuk elő, vagy c) az a) eljárás szerint előállított vízoldható (I) általános képletű sót — a képletben X és Y jelentése a tárgyi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
