191378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tio-acetamido-oxa-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
191 378 2 3. Z csoport bevitele Az (I) általános képletű vegyületet, ahol Z könnyen lehasítható csoport, adott esetben szubsztituált, heterociklusos tiollal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, ahol Z adott esetben szubsztituált, heterociklusos tiocsoport. Előnyös, könnyen lehasítható csoport egy halogénatom, szulfoniloxi-, alkanoiloxi-, dihalogén-acetoxi-. trihalogén-acetoxi-csoport, stb. A heterociklusos tiol előnyös reakcióképes származékai az alkálifém-sók, az ammónium-só és karboxilát. A reakciót vízmentes vagy vizes, szerves oldószerben, 0 és 60 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Dehidratálószer, például foszforil-klorid alkalmazása elősegíti a reakciót. 4. Amidálás Az (I) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy (lí) általános képletű vegyületet, ahol Y és Z a fenti, vagy annak reakcióképes származékát (111) általános képletű vegyülettel — mely szubsztituált vinil-tioecetsav-származék — vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, mely utóbbiban U, V, W és X a fent megadott. A (II) általános képletű amin tipikus reakcióképes származékai azok a vegyületek, ahol a 7-helyzetű aminocsoport szililgyökkel, például trimetil-szilil-, metoxidimetil-szilil- vagy terc-butil-diinetil-szilil-csoporttal; sztannilgyökkel, például trimetil-sztannil-csoporttat. alkiléngyökkel, mely egy enamin-képző vegyülettel enamiocsoportot alkot, például aldehiddel, acetonnaí, acetilacetonnal, aceto-ecet-észterrel, aceto-acetonitrillei, acélt, aeetaniliddel, clklopentadionnal vagy acetil-butirolaktonr.ai; alkilidéngyükkel. például 1-halogén-alkilidén-, ihalogén-aralkilidén-, 1-alkoxi-alkilidén-, 1-alkoxi-aralkihdén-, l-alkoxi-1-fenoxi-alkilidén-, alkilidén- vagy aralkilidén-csoporttal, vahnely savval, például egy ásványi savval, karbonsavval vagy szulfosavval (a sav az anrinocsoporttal sót alkot); vagy valamely könnyen lehasítható acilgyökkel. például alkanoilcsoporttal aktivált. A (II) általános képletű vegyületek 7-helyzetű aminocsoportjának aktiválására alkalmazott gyökök a fent megadott szubsztituenseket is tartalmazhatják. A (III) általános képletű vinil-tioecetsav reakcióképes származékai a savak hagyományos acilező formái lehetnek, például anhidridek, halogenidek, aktivált észterek, aktivált amidok és azidok. A (II) általános képletű és (III) általános képletű vegyületek reakcióját a reagensek természetétől függően az alábbi módszerekkel végezhetjük: a} Szabad savak Egy egyenértéknyi (11) általános képletű amint reagáltatunk 1—2 mol (III) általános képletű savval, szerves oldószerben, előnyösen aprotikus szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy azok elegyében, 1—2 mól kondenzál ószer jelenlétében. Alkalmas kondenzálószerek például a karhodiimidek, például az N, N’-dietil-karbodiimid és N,N’-diciklohexilkabodiimid, a karbonil-vegyületek, például karbonil-diimidazol, izoxazólium-sók, acil-amino-vegyületek, például a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidro-kinolin, amidá'ó enzimek stb. b) Savanhidrid-származékok 1—2 egyenértéknyi (III) általános képletű vegyület savanhidrid-származékát reagáltatjuk 1 mol (II) általános képletű aminnal, vagy szerves oldószerben, előnyösen aprotikus oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, amidban vagy elegyükbcn, 0 1 mól savmegkötő szer jelenlétében, vagy vizes közegben, a Schotten-Baumann reakció körülményei között. A reakcióban alkalmazott savanhidridek a (III) általános képletű savak szimmetrikus anhidridjei, a (III) általános képletű savak vegyes anhidridjei, melyet a (III) általános képletű savak, ásványi savakkal, például foszforsavval, kénsawal vagy szemikarbonáttal, vagy egy szerves savval, például egy alkán-karbonsavval, aralkán-karbonsavval vagy szulfonsavval alkothatnak, az intramolekuláris anhidridek, például kelének és izocianátok stb. Savmegkötő szerként különösen az alábbi vegyületek alkalmasak a reakcióban: szervetlen bázisok, például az alkálifémek vagy alkáli-földfémek oxidjai, hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, szerves bázisok, például tercier-aminok és aromás aminok, oxiránok, például alkilén-oxidok és aralkilén-oxidok, piridinium-sók, például tripiridinium-triazin-triklorid, adszorbensek, például ctjlit stb. ej Savhalogenidek A (III) általános képletű savhalogenid-száramzék 1- 2 nrolnyi mennyiségét előnyösen egy egyenértéknyi (II) á'talános kcpletű aminnal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, vágy oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, nitrilben, éterben, észterben, ketonban, dialkil-amidban, vizes közegben, vagy ezek elegyében, 1-10 mól savmegkötő szer jelenlétében (melyek megegyeznek a b) pontban megadottakkal), vagy vizes közegben, a Schotten-Baumann reakció körülményei között. dj Aktivált észter-származékok A (III) általános képletű vegyület aktivált észterszármazékának 1—2 molnyi mennyiségét reagáltatjuk a (II) általános képletű aminnal vagy annak reakcíóképes származékával, szerves oldószerben, előnyösen aprotikus, szerves oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, éterben, ketonban, nitrilben, észterben, amidban vagy ezek elegyében. 20 és +40 °C közötti hőmérsékleten, 1 -5 órán át. A reakció során alkalmazható aktivált észterek például az enol-észterek, például vinil-észter és izopropenil-észtcr, aril-észterek, például fenil-észter, halogénfenilészter és niírofenil-észter, heterociklusos észterek, például piridil-eszter vagy benzotriazolil-észter, az N-hidroxi-vegyületekkel alkotott észterek, valamely diacilhidrexü-amimiaí, például N-hidroxi-szukcinimiddel vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
