191378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tio-acetamido-oxa-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 191 378 2 N-hidroxi-ftálimicldel alkotott észterek, tiolés/.terck, például aralkil-észterek és tetrazolil-tiol-észterek, továbbá más, önmagukban ismert, aktivált észterk, A (III) általános képletíí vegyidet rövidszénláncű alkil-észteré, amely enzimetikusan aktív, ugyancsak reagáltatható a (II) általános képletű aminnal, vizes közegben, amidáló enzim jelenlétében, önmagában ismert módszerrel. ej Aktivált amid-származékok A (III) általános képletű vegyidet aktivált amid-származékát a (II) általános képletű aminnal vagy reakcíó- Képes származékával azonos módon reagáltatjuk, mint azt az aktíváit észterek esetén leírtuk. A reakció során alkalmazható amid-származékok egy aromás vegylilettel, például imidazollal, triazollal, 2-etoxi-l,2-dihidro-kinounnal stb. alkotott származékok. Az amidálási reakció során más (III) általános képletű reakcióképes származékok, példul a formimino-vegyü!et (például N,N-dimetil-formimino-észter-ha!ogenid) is alkalmazható. 5. A metoxicsoport bevitele Az (1) általános képletíí vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő' (I) általános képletű vegyidéiben, ahol a 7-helyzetben metoxicsoport áll, ezt a csoportot hidrogénatommal helyettesítjük egy N-haloge'nezőszerrel, majd a kapott, terméket dehidro-halogénezőszerrel és metanollal reagáltatjuk. A reakció során minden esetben 7ß-amido-7a-metoxi-vegyületet kapunk, függetlenül attól, hogy a kiindulási anyagban milyen volt a 7-helyzetű hidrogénatom konfigurációja. A reakciót az alábbi módszerekkel végezhetjük: a) A kiindulási anyagot valamely alkil-hipokloritta!, például terc-butil hipoklorittal és egy alkálifém-metoxiddal, például lítium-metoxiddal, nátrium-metoxiddal reagáltatjuk metanolban. b) A kiindulási anyagot metanolban molekuláris halogénnel és egy bázissal, például féinalkoxiddal, például lítium-metoxiddal, nátrium-metoxiddal, magnézium-metoxiddal, 1,5-diazabiciklo[5.4.0]-5-undecénnel (DBU), trietil-aminnal, pikolinnal stb. reagáltatjuk. c) A kiindulási anyagot N-halogénezőszerrel, például egy hipohalogénsav sójával vagy észterével, N-halogénamiddal, N-ha!ogénimiddel és egy dehidro-halogcnczöszerrel, például alkálifém-alkoxiddal, aril-alkálifémmaj, majd ezt követően metil-alkohollal reagáltatjuk. A metoxicsoport bevitelére természetesen más, önmagukban ismert módszerek is alkalmazhatók. 6. Az acilcsoport módosítása Olyan (I) általános képletű vegyüielek, melyek 7- helyzetü oldalláncának acilcsoportja eltér az (I) általános képletű vegyüietek jelen találmány szerinti körétől. az acilcsoport módosításával a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. A továbbiakban az olyan (I) általános képletű vegyületet, mely csak az acilcsoportjában tér el a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületektől, „prekurzor (I) általános képletű vegyület”-ként említjük. a) Reduktív lehasítás Az olyan (I) általános képletű prekurzor vegyület, mely olyan etiltiocsoporttal szubsztituált acetamidoc soportot tartalmaz, mely az 1’- és 2’-helyzetekben könnyen lehasítható csoportot tartalmaz, redukálószerlel, például fémmel és egy savval, vagy bórhidrid-komplexszel kezelve olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, mely a 7-helyzetben viniltio-acetamido-csoportot tartalmaz. Könnyen lehasítható csoport például a ualogénatom, alkiltio-, szulfinil-, hidroxi-, aciloxi-csoport stb. A reakciót inert oldószerben végezzük. b) Lehasítás Az olyan prekurzor (I) általános képletű vegyület, nely etiltiocsoporttal szubsztituált acetamidocsoportot mrtalmaz, mely vagy az 1'- vagy a 2’-helyzetben lehasítnató csoportot, a másik helyzetben pedig hidrogénatomot tartalmaz, bázissal végzett reakcióval olyan (I) általános képletű vegyületté alakítható, mely viniltio-acetimido-csoportot tartalmaz. A lehasítható csoportok ugyanazok lehetnek, melyeket a fentiekben már megadtunk. Alkalmazható bázis például a DBU, 1,5-diaza ->iciklo[4.3.0]-5-nonén (DBN), tercier-bázisok, aromás bázisok és hasonlók. Amennyiben a lehasítható csoport halogénatom, hagyományos dehidro-balogénezőszerek, például lítiumnalogenid és dimetil-formamid elegye, ugyancsak általánosan használható. Ha a lehasítható csoport hidroxilcsoport, dehidratálószerek, például tionil-klorid és bázis elegye alkalmazható. A prekurzor (I) általános képletű vegyüleí pirrolízissel is (I) általános képletű vegyületté alakítható. Nehézfémkatalizátor hozzáadása gyakran elősegíti a konverziót. c) Addíciós reakció Az olyan prekurzor (1) általános képletű vegyület, ahol 7j3-belyzetben haiogén-tioacetamido-csoport áll, és egy efinil-vegyület reakciója olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületet eredményez, ahol a 7-helyzetben halogén-vinil-tioacetamido-csoport áll. Hasonlóképpen, az olyan prekurzor (I) általános képletű vegyület, mely merkapto-acetamid-csoportot tartalmaz, ugyancsak olyan (!) általános képletű vegyületté alakítható, mely halogénvihil-tioacetamido-csoportot tartalmaz valamely halogénetil-vegyülettel végzett reakcióval. Amennyiben az olyan prekurzor (I) általános képletű vegyülethez, mely etinilíioacetanúdo-csoportot tartalmaz, alkilmerkaptánt vagy hidrogén-halogenidet addicionálunk, ugyancsak a megfelelő (1) általános képletíí vegyület keletkezik. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
