191378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinil-tio-acetamido-oxa-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 191 378 2 vákuumban bepárolva difenil-metil-70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi-3-[l-(hidroxi-etil)-5-tetrazolil]-tiometil- 1 -detia-l-oxa-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 40 %. 10. példa GG) reakcióvázlat 4,2 g difenil-metil-7|3-(l,2-diklór-etil)-tioacetamido- 7a - metoxi - 3 - (1 - ciano - etil ■ 5 - tetrazolil) - tiometill-detia-oxa-3-cefem-4-karboxilát, 3 g lítium-klorid és 20 ml diinetil-formáinid elegyét 3 órán át 70-75 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és így difeniI-metil-70-klór-vinil-tioacetamido-7a-metoxi- 3 - (1 - ciano - etil - 5 - tetrazolil) - tiometi! - 1 - délia - I- oxa-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 2,5 g. 11. példa HH) reakcióvázlat Metán-szuifonil-etiI-70-merkapto-acetamido-7a-metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1- detia-l-oxa-3-cefem-4-karboxilátot diklór-metánban oldunk. Az oldatot feleslegben levő klór-acetilént tartalmazó éteres oldattal elegyítjük —'70 °C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét 3 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni, majd vízzel mossuk és vákuumban bepárolva metán-szulfonil-etil-7/?-klór-vinil-tioacctamido-7a-meloxi-3-(l-metil-5-tetrazolil)-tiometil-l-dctia- 1 -oxa-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. Kitermelés: 63 %. 12. példa JJ) reakcióvázlat A) [X = H-] i) 1 rész difenil-metil-70-tirmetil-szilil-amino-7a-metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - l-oxa-3-cefem-4-karboxilát (1), 1,5 mól foszforoxi klorid, 1,2 mól terc-butoxi-karbonil-metilén-1,3-ditietánkarbonsav és 1,5 mól gamma-pikolin elegyét 5 rész diklór-metánban 30 percen át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepárolva difenil-metil-7ß-terc-butoxi-karbonilmetilén - diétán - karbonil - amino - 7a - metoxi - 3 - (1- metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3- cefem-4- karboxilátot (2) kapunk. Kitermelés: 60,7 %. ii) A fent kapott termék 1 résznyi mennyiségét 20 rész diklór-metánban oldjuk. A diklór-metános oldathoz, melyet -50 °C hőmérsékletre hűtünk, 2,5 mól, 1,2 molos szén-tetrakloridos klór-oldatot és 2 mól piridint adunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, nátrium-tíoszulfát-oldattal (vizes) mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítva difenil-metil-7/3-terc-butoxi-karbonil-klórmetilén - 1,3 - ditietán - karbonil - amino - 7a-metoxi- 3 (1- metil - 5 - tetrazolil - tiometil) - 1 - detia - 1 - oxa- 3-cefeni-4-karboxilátot (3) [Hal = Cl] kapunk. Kitermelés: 57 %. iii) Amennyiben a fenti reakcióban klór helyett brómot használunk, a megfelelő 7/3-terc-butoxi-karbonilbróm-metilén-vegyületet (3) [Hal = Br] kapjuk. Kitermelés: 87 %. ív) A fenti i) pontban kapott termék egy résznyi mennyiségét 2 mól piridinnel, 2 mól hexametil-foszfortriamiddal és 3 mól N-jód-szukcinimiddel elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítva difenil-metil-7|3-terc-bute xi - karbonil - jód - metílén - ditietán - karboxamino - 7u-metoxi - 3 - (1 - metil - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1- detia-oxa-3-cefem-4-karboxilátot (3) [Hal = I] kapunk. Kitermelés: 80 %. v) A fentiekben leírtak szerint a bróm-metilén-vegyü- Ictct (3) 11lal = Br] vagy klór-metilén-vegyületet (3) [llal = Cl| kapjuk, a megfelelő N-bróm-szukcinimidet és N-klór-szukcinimidet használva az N-jód-szukcinimid helyett. Kitermelés: 70 % (Br), 75 % (Cl). B) [X = (CH3)3Si—] A haiogén-metilén-vegyületek (3) előállíthatok a megfelelő trimetil-szilil-metildn-vegyületből (2b) is, ugyanolyan körülmények között, mint az az A/i)-A/v) bekezdésekben leírtuk. A 9-12. példákban leírt eljrásokkal előállított (I) általános képietü vegyületeket a 11. és III. táblázatok szemléltetik. 13. példa KK) reakcióvázlat i) ká!ium-70-(2-karbamoil-2-fluoro)-vinil-tio-acetamido-7a-metoxi-3-(l-hidroxi-etil-5-tetrazolil)-tiometil-l-det a-I-oxa-3-cefem-4-karboxi!átot 2-5 rész dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz jéghűtés közben, 1-2 mmol jód-metil-pivalátot adunk, és az elegyet 15 perc és 2 óra közötti ideig keverjük. A reakcióelegyet ezután etil-acetáttal hígítjuk, jeges vízzel és nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, száfitjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot etil-acetátból kikristályosítva pivaloiloxi-metil-70-(2-karbamoil-2-fluoro) - viníl - tioacetamido - 7a - metoxi - 3 - (1 - hidroxietfl - 5 - tetrazolil) - tiometil - 1 - detia - 1 - oxa - 3 - cefem-4-karboxilátot kapunk. ii) A fent előállított pivaloiloxi-rnetil-észter úgy is előállítható, hogy a kálium-só helyett a nátrium-sót alkalmazzuk, és a továbbiakban a fenti reakciókörülményeket alkalmazzuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
