191371. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új muramil-peptid-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

191 37

2

N-acetil-muramil-L-szeril-D-glutamil-(CQ)-n-buti!és/.tcr(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó;

N-acetil-muramil-L-ciszteinil-D-glutamil-(Ca)-n-butil-észter(C7)-L-fllanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-liidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó;

N-acetil-muramil-L-metionil-D-glutamil-(Ca)-n-butil-észter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó;

N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l ,2-diniirisztoil-sn-gIicero-3- hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó;

N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-disztearoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó;

N-acetil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l ,2-dioleoil-sn-glicero)-3-hidroxifoszforiI-oxi)-etilamid-nátriumsó;

N-benzoil-muramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l ,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- hidroxi-foszroril-oxi)-ctflamid-Jiátriumsó;

N-glikoli!-niurnmil-L-alanil-D-glutamil-(Ca )-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3- hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó és

N-acetil-l,4,5-0-triacetil-muramil-L-alanil-D-glutamil(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l ,2-dipalmitoil-snglicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó.

3. pcUa Szemcseppek Összetétel

N-acetil-muramil-L-a-amino-butiril-D-glutamil-(Ca)n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l ,2-dipalmitoil-sn-glicero- 3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó

(II vegyület) 0.10 mg

Bórsav 30,00 mg

Nátrium-tetraborát' 1 OH20 0,10 mg

Benzalkonium-klorid 0,20 mg

Víz l,0ml-re

Előállítás

A fent említett mennyiségű víz egy részében, aszeptikus körülmények között szpbahőfokon keverés közben oldjuk a bórsavat, nátrium-tetra-borátot és a benzalkonium-kloridot. Ezután oldjuk fel a hatóanyagot és az oldatot vízzel 1,0 ml végtérfogatra egészítjük ki.

A/, oldatul, vagy annak egy részét, vagy annak többszörösét inéiul)rdnszűró'n át szűrjük és tiszta tartályba töltjük. Megfelelő tartályok például a következők: Flexibilis műanyagból készült tartály (5 ml vagy 10 ml térfogatú), csepegtető feltéttel,

üvegből készült tartályok (5 ml és 10 ml térfogatú), üvegből vagy műanyagból készült csepegtető pipettával és elasztomer szívófejjel ellátva,

műanyag pipetta, egyszeri használatra (1-2 ml űrtartalmú).

Nem-vizes, egyszeri dózis, nazális adagolásra Összetétel

N-propionil-dezmetilmuramil-L-alanil-D-glutamil-(Ca)n-butilészter-(C7)-L-alanin-2-(l,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó

(III) vegyület) 0,03 mg

Migliol 812 30,00 mg-ra

kiegészítve.

4. példa

Előállítás

0,03 mg III vegyületet oldunk 29,97 mg migliol 812- ben, aszeptikus körülmények között.

Ezt az oldatot egy. a kereskedelmi forgalomban levő, egyszeri, nazális adagoló készülékbe töltjük, például egy, a 3,739.951 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentésben leírtak szerint gyártott készülékbe, mely használat előtt hajtóanyaggal töltött tartályra szerelhető.

5. példa Orrcseppek Összetétel

N-acetil-muramil-L-valil-D-glutamil-(Ca)-n-butilészter-(C7)-L-a!anin-2-(l ,2-dipaImitolil-sn-glicero-3- hidroxi-foszforil-oxi)-etilamid-nátriumsó

I.

II.

(IV vegyület)

0,15 mg

0,10 mg

Thiomersa!

0,02 mg-Dinátriumhidrogén-foszfát"2H20

0,30 mg

0,30 mg

Nátrium-dihidrogénfoszfát’12 H20

10,10 mg

10,10 mg

Benzalkonium-klorid

—

0,10 mg

Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó

(EDTA)

0,50 mg

0,50 mg

Nátrium-klorid

3,70 mg

4,50 mg

lonmentesített víz

988,30 mg 987,60 mg

pH-érték

5,0+0,3

5,0+0,3

Fagyáspontcsökkenés At-51 °C-0,56 °C

Előállítás

Az ionmcntcsitctt víz egy részében keverés közben, szobahőmérsékleten oldjuk a nátrium-dihidrogén-foszfátot, a dinátrium-hidrogén-foszfátot, a nátrium-kloridot, Ihiomersalt és az EDTA-dinátriumsót.

Ebben az oldatban oldjuk a (IV) vegyületet', majd hozzáadjuk a maradék ionmentesített vizet.

Az oldatot vagy annak egy részét, vagy annak többszörösét membránszűrőn át szűrjük és tiszta tartályokba töltjük. Megfelelő tartályok például:

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10