191368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-triazin- és pirazin-származékok előállítására
1 191 368 28. példa l-/5,6-bisz(4-metii-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/~4-piperidiml-formiét (észter) 10 g (0,03 mól) l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-tirazin-3-ilj4-piperidinoIt 50 percig 95 °C-on melegítjük 50 ml 98 %-os hangyasavval. A reakcióelegy feldolgozását az 1. példa eljárása szerint végezzük, majd a terméket Skefly/B etilacetátból átkristályosítjuk. 6,8 g (65,3 % termelés) kívánt terméket kapunk, op.: 119—121 °C. Analízis a C23H24N402 képlet alapján: számított: C 71,11; H 6,23; N 14,42, mért: C 70,91; H 6,40; N 14,22. 29. példa 1 -/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidin-karbonsav-etilészter A 12. példa eljárása szerint, de a 3-pirrolidinol helyett etil-izonipekotátot alkalmazva, a kívánt vegyületet állítjuk elő. Op.: 102—104 °C. Analízis a C25 H28 N4 02 képlet alapján : számított: C 72,09; H 6,79; N 13,45. mért: C 71,84; H 6,61; N 13,28. 30. példa l-/5,6-bisz( 4-metil-fenil)-l ,2,4-triazin-3-il/-4-piperidin-karboxamid A 12. példa eljárása szerint járunk el, de 3-pirrolidinol helyett izonipekotamidot alkalmazunk. A kívánt terméket állítjuk elő. Op.: 222-223 °C. Analízis a C23H25N50 képlet alapján: számított: C 71,29; H 6,50; N 18,07, mért: C 71,57; H 6,69; N 17,80. 31. példa l-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-4-piperidin-metanol Az 1. példa eljárása szerint járunk el, de 4-piperidin-karbinolt alkalmazunk a 4-hidroxi-piperidin helyett. A kívánt terméket kapjuk, op.: 152-153,5 °C. Analízis a C23H26N40 képlet alapján: számított: C 73,77; H 7,00; N 14,96. mért: C 73,52; H 7,22; N 14,68. 32. példa 8-/5,6-bisz(4-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3-il/-l ,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) dekán i A 12. példa eljárását megismételve, de 3-pirrolidinol helyett 1,4-dioxa-8-azaspiro (4.5) dékánt alkalmazva, a kívánt vegyületet állítjuk elő. Op.: 169—170 °C. Analízis a C24H26N402 képlet alapján: számított: C 71,62; H 6,51; N 13,92, mért; C 71,34; H 6,50; N 13,79. 2 33. példa ■ l-/5/<-bisz(4-metil-fenil)-pirazin-2-il/-4-piperidinol 13,1 g (0,044 mól) 2-klór-5,6-bisz(4-metil-fenil> -pirazin 200 ml toluollal és 8,9 g (0,088 mól) 4-hidroxi-piperidinnel készült reakcióelegyét 3 napig visszafolyatás mellett forraljuk. Nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével végzett tisztítás (Waters Prep 500, szilikagél, eluens: etil-acetát) után 6,5 g (41,4 % termelés) kivált terméket kapunk. Op.: 176—178 °C. Analízis a C23H25N30 képlet alapján: számítolt: C 76,85; H 7,01; N 11,69, mért: C 76,66; H 7,01; N 11,42. 34. példa l-/5,6-hhz(4-metil-fenil)-pirazin-2-il/-4-piperidinil-acetát (észter) ' A 35. példa szerinti eljárással előállított terméket (2,6 g, 0,0072 mól) a 6. példa eljárása szerint acilezzük. Etanoí-viz oldószere.Iegyből való átkristáiyosítással a kívánt terméket kapjuk, op.: 149—149,5 °C. Analízis a C2SH27N302 képlet alapján: számított: C 74,79; H 6,88; N 10,42, mért: C 74,55; H 6,97;. N 10,20. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket in vitro megvizsgáltuk GABA és benzodiazepin (BZ) kötődés aktiváló hatásukra nézve. A GABA kötődésre kifejtett hatást Horng és Wong, J. Neurochemistry, 32(5), 1379, (1979), módszere szerint Triton X-100(oktil-fenoxi-polietoxi-etanol, Rohm és Haas Co.,)-val kezelt membránfehérje a vizsgált vegyület és (3h) GABA jelenlétében történő inkubálásával vizsgáltuk. A BZ kötődés vizsgálatához 3H-fluriirazepamot és a vizsgált vegyületet inkubáltuk nativ membránfehérjével együtt Wong és munkatársai, Brain Res. Bull., 5, (Suppl. 2), 853(1980) módszere szerint. Az 1. táblázatban közölt eredmények az alkalmazott vegyületek (példaszám is megadva) nanomól koncentrációi, melyek a GABA vagy BR 50 %-os kötődés növekedését okozzák (SC50). Minden eredmény egy vagy több vizsgálat átlageredménye. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 9
