191368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-triazin- és pirazin-származékok előállítására
1 191 368 2 lezésével állíthatjuk elő. A 3-tiolok a benzil-származékok tioszemikarbaziddal történő kondenziójával állíthatók elő. Például a 4,4'-diklór-benzi! reakciója tioszemikarbaziddal 5,6-bisz-(4-klór-fenil)-l,2,4-triazin-3-tiolt eredményez, ami a 3-metiltio származékká alakítható. Más úton a 3-metil-tio-5,6-diaril-l,2,4-triazinok a benzil-származékok S-metil-tioszemikarbaziddal történő kondenzációs reakciójával állíthatók elő. A 2-3 szénatomszámú alkiltio prekurzorok hasonló eljárással állíthatók elő. A pirazin vegyületek hasonló módon állíthatók elő. Yolanda T. Pratt, a Heterocyclic Compounds, Vol. 6, Part 2, John Wiley and Sonc, Inc., New York, N. Y., 1957, Chapter 9, pp. 377454, az 5,6-diszubsztituált-2- -hidroxi-pirazinok előállítását írja le a megfelelően szubsztituált dionokból és glicin-amidból kiindulva, ugyancsak leírja a 2-hidroxi-pirazinok megfelelő 2-klór analógokká történő átalakítását foszforoxikloriddal végrehajtott reakció segítségével. A 2-klór- közbenső termékeket aminokkal reagáltatjuk nukleofil szubsztitúciós reakciókkal ugyanolyan eljárás szerint, amint ezt a triazinok esetében leírtuk. A triazin és pirazin intermedierek előállításához szükséges benzil-származékokat benzoinok oxidációjával lehet előállítani, amely benzoinokat aromás aldehidek cianid ionnal végrehajtott ún. benzoin kondenzációs reakciójával lehet előállítani (lásd: Organic Reactions 4, 269/1948/). A kapott benzoinokat rézszulfát segítségével piridinben végrehajtott oxidációval lehet benzilekké oxidálni Clarke és Driger, Organic Synthesis, Coll. Vol. I., 87 (1941) módszerével. Aszimmetrikus benzilek nyerhetők kevert benzoinokból, amennyiben eltérő aldehideket kondenzálunk. A triazinok, illetve pirazinok kiindulási anyagához szükséges benzil vegyületeket a (VII) általános képletben tüntettük fel, ahol R1 és R2 jelentése a fent megadott. Amennyiben R1 és R2 jelentése eltérő csoport, a leírt benzil aszimmetrikus. A nem szimmetrikus benzil kiindulási anyag alkalmazása izomer triazin és pirazin keverék keletkezését eredményezheti. Például a 4-metil4'-klór-benziI tioszemikarbaziddal végrehajtott kondenzációja az 5-(4-mctil-fenil)-6-(4-klór-fenil)-l ,2,4- -triazin-3-tiol és a 6-(4-inetil-fenil)-5-(4-klór-feniI)-l ,2,4- -triazin-3-tiol keverékét adja termékként. A szakirodalomból ismert, hogy a triazinok és pirazinok izomereinek keveréke frakciónak kristályosítással vagy kromatográfiával elválaszthatók egymástól. Az izomerek elválasztása megtörténhet a közbenső termékek szintjén vagy a végső termék állapotáig is halasztható. A reagensként alkalmazott aminok a (III) általános képletei vegyületcsoportba tartoznak, ahol Q és W jelentése a fent megadott, és e vegyületek nagy része a kereskedelemben kapható. Más reagensek a kereskedelemben kapható aminok származékai, és az irodalomban leírt szokásos származék előállítási módszerekkel, mint acilezés, alkilezés, aminolízis, észterezés, hidrolízis stb., belőlük előállíthatok. Habár néhány esetben a származék-készítés már a triazin közbenső termékkel való kondenzáció előtt elvégezhető, de az irodalmi adatok alapján kitűnik, hogy az amin származékká történő átalakítását célszerűbb a triazin közbenső termékkel való kondenzáció után elvégezni, mert a másodrendű amin funkció jelenléte gátolhatja a kívánt származék-készítést. Egyéb aminokat is előállítottak az irodalomban leírt módszerekkel, például ammónia alkilezésével, cianidok redukciójával, nitrocsoportok és oximok redukciójával, reduktív alkilezéssel, Curtius reakcióval, Gabriel amin szintézissel, Hofmann reakcióval, Leuckart reakcióval, Schmid reakcióval stb., amit kondenzáció és/vagy származék-készítés kövei, a korábban leírt megfelelő sorrendben. A (II) általános képletű közbenső termék és a (III) általános képletű amin közötti reakciót a két reagens 80—150 °C, előnyösen 100—150 °C hőmérsékleten való elegyítésével végezhető el. A reakciót általában legelőnyösebben visszafolyatás melletti forrás hőmérsékletén lehet végrehajtani. Amennyiben az amin forráspontja 100 °C alatti, a reakciót előnyösen zárt rendszerben hajtjuk végre és így a hőmérséklet a megfelelő értékre emelhető, ah >1 a reakció gyorsabban zajlik le. Amennyiben kívánt, a reakció nem reaktív szerves oldószerben, mint alkoholban, benzolban, dioxánban, piridinben, toluolban, kloroformban, xilolban és hasonlókban is végrehajtható. A nukleofil aminokat ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. Amennyiben az R3 lehasadc csoport halogénatom, előnyösen feleslegben alkalmazzuk a nukleofil amint, ugyanis az amin, mint halogén:av megkötő is szerepel. A (III) általános képletű amin és a (II) általános képletű termék jellemző mólaránya 1:1 —5:1 közötti érték lehet. Amennyiben az alkalmazott amin mennyisége gazdaságossági problémát vet fel, szerves vagy szervetlen savkötőket, mint piridint, trietilamint, nátriuinkarbonátot és hasonlókat lehet erre a célra alkalmazni az aminfelesleg helyett. Mint korábban említettük a (III) általános képletű amincsoport származékká történő átalakítását előnyösen a triazinnal vagy pirazinnal való kondenzáció után végezzük el. A jelen találmány szerinti eljárásban például az (I) általános képletű vegyület, amelyben W jelentése hidroxilcsoport, észterezését vagy alkilezését hajtjuk végre. A nukleofil szubsztitúció olyan termékeinek, amelyekben W jelentése hidroxilcsoport, alkilezését vagy észterré alakítását az irodalomban leírt módszerek alkalmazásával végezzük. Például az alkilezést erős bázis, mint nátriumhidrid, jelenlétében RioL képletű alkilező ágens, ahol L jelentése lehasadó csoport, például halogéngyök, mint például jódgyök, Rio jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, segítségével végezhetjük. Bármely, a reagensekkel nem reagáló szerves oldószer alkalmazható oldószerként. Például szénhidrogén oldószer, mint toluol alkalmazható erre a célra. Az észterezést megfelelő monokarbonsav vagy annak aktivált származéka, például észter, savhalogenid, előnyösen savklorid vagy anhidrid származék segítségével lehet végrehajtani. Általában az erre a célra alkalmazott reagensek a (VIII) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése a fent megadott, Z jelentése hidroxilcsoport, halogénatom, -ORu csoport, ahol Ru jelentése 14 szénatomszámú alkilcsoport, vagy O CO-A csoport. A találmány szerinti eljárás magában foglalja az (I) általános képletű alkoholok szulfonsav-származékokkal, mint például A-S02 -M, ahol A jelentése a fent megadott . M jelentése Ichasadócsoport, mint például halogénatom, lejátszódó reakcióját is. így például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol W jelentése hidroxilcsoport, reagáltathatók 2-5 szénatomszámú savak anhidridjével, mint például ecetsavanhidriddel, vagy savhalogenidekkel, mint például pivaloilkloriddal, bcnzoilkloriddal vagy fenil-klórformiáttal, illetve szulfonil halogeniddel, mint például metán-szulfonsavkloriddal, ’agy tozilkloriddal, reagáltathatók és így olyan (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
