191368. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,4-triazin- és pirazin-származékok előállítására
1 19,368 2 A találmány tárgya eljárás :>lyan vegyületek előállítására, amelyek a gamma-amir.o-butánsav (GABA) és a benzodiazepin emlősök Központi idegrendszerében történő megkötődését aktiválják. A gamma-amino-butánsav (GABA) mint fő inhibiciós ingerátvivő ismert. A GABA és benzidiazepin receptorokat 1977-ben fedezték fel. A GABA és a benzodiazepin receptorok közötti kölcsönhatást 1978-ban fedezték fel. A kapott eredmények azt a biokémiai következtetést eredményezték, hogy a benzodiazepin bizonyos terápiás hatásai a GABA receptor működésének elősegítéséből erednek. Sok klinikai eset a feltételezések szerint abból ered, hogy a GABA idegátvítelí rendszer és más ingerületátviteli rendszerek között kiegyensúlyozatlan a viszony. Ilyen például a Huntington rángás, a Parkinson kór, a görcs, az epilepszia, a skizofrénia és a tardiv dyskinesia. A csökkent GABA aktivitás valószínűleg ezeknek a betegségeknek a kialakulásához hozzájárul. Ezen túlmenően úgy vélik, hogy a fájdalomcsillapítás és a jóllakottság ugyancsak a GABA aktivitás által szabályozott. A GABA ingerületátvitelt módosító módszerek így szükségesek ezeknek az állapotoknak a módosításához. A csökkentett GABA idegrendszeri működés létrehozható a GABA szintézis inhibiálásáva! a GABA receptorok blokkolásával vagy a klorid permeabilitás inhibiálásával. Bármelyik vagy az összes fenti működés megfordítása terápiás hatású lehet. Például a GABA agonisztok (melyek a GABA receptort stimulálják) olyan vegyiiletek, melyek csökkentik a GABA metabolizmust és olyan vegyületek, melyek a GABA receptort aktiválják a benzodiazepin receptor stimulálása révén, valamennyiben inhibálják az indukált rohamállapotokat. Számos gyógyszer, például a benzodiazepinek és a progabid, klinikailag hatásos rángáselleni szer, habár sok közülük csak korlátozottan alkalmazható, vagy mellőzendő nagy toxieitása vagy másodlagos hatásai miatt. A találmány tárgya eljárás olyan új vegyületek előállítására, amelyek megnövelik a GABA és a benzodiazepin kötődést és terápiás hatást fejtenek ki olyan emlősök esetében, amelyek a csökkent GABA idegrendszeri működés miatt kialakult kóros állapotban vannak, ugyanakkor bizonyos mellékhatásait vagy nem kívánt járulékos hatásait az ilyen betegségekre jelenleg alkalmazott vegyületeknek kiküszöbölik. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-3 szénatomszámú alkilcsoport vagy kióratom; X jelentése metincsoport vagy nitrogénatom; Q jelentése oxigénatom vagy -(CH2)n-csoport, ahol n jelentése 0, 1 vagy 2; W jelentése egy vegyértékű gyök, ami lehet hidrogénatom, 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, 1-3 szénatomszámú alkoxiesoport, hidroxilcsoport, hidroxi-metilcsoport, oxikarbonilcsoport (-OCHO), -OCOA csoport, —0S02A csoport vagy —COB csoport, ahol A jelentése 14 szénatomoszámú alkilcsoport, fenilcsoport, fenoxicsoport, aminocsoport, 1-3 szénatomszámú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy mono-, illetve di- 1-3 szénatomszámú alkil-aminocsoport; B jelentése 1-3 szénatomszámú alkoxiesoport vagy aminocsoport, vagy W jelentése (IV) képletű csoport. Az „1-3 szénatomszámú alkilcsoport” elnevezés alatt metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport és izopropilcsopert értendő. Az 14 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, izopropifesoport, butilcsoport, szek.-butilcsoport és terc.-butilrsoport értendő. Az „1-3 szénatomszámú alkoxiesoport” g elnevezés alatt metoxiesoport, etoxiesoport, propoxi"soport vagy izopropoxiesoport értendő. Az (I) általános képletű új vegyületek az irodalomban , le tt módszerekkel állíthatók elő ismert kiindulási anyagok felhasználásával. Például a 3-amino-5,6-diaril-l,2,4- Q -t iazinok és a 2-amino-5,6-diaril-pirazinok előállítása a 3 szubsztituált-5,6-diaril-l ,2,4-triazinok és a 2-szubsztitt ált-5,6-diaril-pirazinok 3-helyzetű, illetve 2-helyzetű labilis csoportjának aminnal történő nukleofil szubsztitúciójával ismert eljárás. 5 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítására oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R2, R2 és X jelentése a fent megadott, R3 jelentése olyan lehasadó csoport, ami nuk- Icofil szubsztitúciói reakcióban helyettesíthető, egy (III) >0 általános képletű aminnal, ahol W és Q jelentése a fent megadott, reagáltatunk és kívánt esetben, amennyiben W jelentése hidroxilcsoport, az (1) általános képletű terméket a fenti, további jelentésének megfelelően alkilez- 7 ük vagy észterré alakítjuk, vagy kívánt esetben a kapott >5 (I) általános képletű vegyületet, amelyben W jelentése az (V) képletű csoport, ammóniával vagy a (VI) általános képletű aminnal, ahol R17 jelentése 1-3 szénatomszámú rlkilcsoport, R18 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, reagáltatjuk és olyan (1) általá- 30 nos képletű vegyületet állítunk elő, amelyben W jelentése -OCOA csoport, ahol A jelentése aminocsoport '-agy egy mono-vagy di-1-3 szénatomszámú aikil-amino-I.söpört. Előnyösen alkalmazható 3-szubsztituált, 5,6-diaril- 35 1,2,4-triazín és 2-szubsztituált-5,6-diarü-pirazin vegyüle‘ek - (II) általános képletű vegyületek - azok, amelyekben az R3 hasadó csoport jelentése klóratom, etoxiesoport vagy metiitiocsoport. Azonban az irodalomból ismert, hogy számos más hasadó csoport is alkalmazható. 40 Ilyen kívánt nukleofil-szubsztitúciós reakcióba lépő csoportok, például a nitrocsoport, a halogénatom, az 14 szénatomszámú alkiltiocsoport, szulfonátcsoport, mint például a tozilátcsoport, a mezilátcsoport és a brozüátcsoport, az 14 szénatomszámú alkoxiesoport és azazid- 45 csoport. A megfelelő triazin és pirazin prekurzorok ismert eljárásokkal állíthatók elő. Az 5,6-diaril-l ,2,4-triazinok előállítását Jóim G. Erickson írta le „The 1,2,3- and 1,2,4- -Triazines, Tetrazines and Pentazines” c. munkájában, 50 The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 10., Interscience Publishers, inc., New York, N. Y., 1956, Chapter II, pp. 44-84. A 3-klór-5,6-diaril-l ,2,4-triazinok például a megfelelő benzil kiindulási anyagok szemikrabaziddal vagy hidro- 55 génklorídjával történő reakciójával a 3-hidroxi-5,6-diaril-1,2,4-triazin közbenső terméken keresztül állíthatók elő. A 3-hidroxi-triazinokat foszforoxiklorid segítségével lehet a megfelelő 3-klór-triazinokká alakítani. A megfelelő 3-metoxi-5,6-diaril-l ,2,4-triazin okát a 6C 3-klór-triazinok bázikus körülmények között végrehajtott metanolízisével állíthatjuk elő. Más 3-alkoxi-prekurzorok hasonló eljárással állíthatók elő. A (II) általános képletű triazinokat, amelyekben R3 jelentése metil-tiocsoport, az 5,6-diaril-l ,2,4-triazin-3- 6R -tiolok metiljodiddal bázikus közegben végrehajtott alki-2
