191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 1,39 g egy előző, azonos körülmények között végrehajtott kísérletben kapott anyaggal egyesítjük és a mintát 120 g szilikagéi-oszlopon kromatografáljuk, eluálószcrként 1 %-os metanol-kloroform oldatot használunk. Az eluálószert lepároljuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk etanol és víz elegyéből. 1,60 g (15,4 %) terméket kapunk. Op.: 110-112 °C. Analízis: a C24H27N3O képlet alapján: számított: C = 77,18%; H = 7,23%; N= 11,25%; talált: C = 76,76%; H = 7,29 %; N = 11,09 %. 12. példa 3- <3-[4-(6-fluor-l, 2-benzizoxazol- 3 -i!)-piperid-J -il]-propil ) -2-metil-indol 3,1 g 2-metil-3-(3-fenil-szulfonil-propil-indol), 2,1 g 6-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 6,3 g kálium-karbonát és 50 ml 2-butanon kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt 24 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott olajat izopropil-éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot 1,6 g előző, azonos körülmények között végzett kísérletben készített mintával egyesítjük és az egyesített mintát 100 g szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és eluálószerként 2 %-os metanol-kloroform elegyet használunk. Az eluálószert lepároljuk és a szilárd anyagot 125 ml toluolban feloldjuk és telített hidrogén-klorid/toluol oldatot adunk hozzá, amíg több csapadék már nem keletkezik. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. Acetonból átkristályosítva 2,7 g (31,5 %) terméket kapunk. Op.: 208-210 °C. Analízis: a Cj4H26FN30 HC1 képlet alapján számított: C=67,36%; H = 6,36%; N = 9,82%; talált: C = 67,30%; H = 6,40%; N = 9,60%. 13 * * * * * 13. példa 3-<3-[4- (6-klór-l, 2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il]-propil >-2-metil-indol Nitrogén-áramban 27,0 g 3-(4-piperidil)-6-klór-l ,2- -benzizoxazol, 31,3 g 2-metil-3-(3-fenil-szulfonil-propil)-indol és 27,6 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml metil-etil-keton kevert elegyét 'visszafolyató hütő alatt melegítjük 6 óra hosszat. Az elegyet lehűtjük cs 150 ml vízzel kezeljük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel extraháljuk és olajos maradékká koncentráljuk. A maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk és etilacetáttal töltött, 300 g szilikagélt tartalmazó oszlopon abszorbeáltatjuk. Etilacetáttal eluáljuk, majd az cluátumot koncentráljuk, éterrel eldörzsöljük és 12,1 g (31 %) terméket kapunk. Kistérfogatú toluolból átkristályosítva analitikai mintát kapunk. Op.: 108-110 °C. Analízis a C24H26C1N30 képlet alapján: számított: C = 70,66%; H = 6,42%; N = 10,30%; talált: C= 70,76%; H=6,43%; N = 10,25%. 14. példa 3-<3- [4-(5-metoxi-1, 2-bnnzizoxazol-3-il)-píperid-l-il]-propil > -2-metil-indol-hidrogénklorid 4,0 g 2-metil-3-(3-fenil-szu!fonil-propil)-indol, 3,0 g 5-metoxi-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol-hidrogénklorid, 8,0 g kálium-karbonát és 70 ml 2-butanon elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük keverés közben és nitrogén-áramban visszafolyató hűtő alatt 16 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a vizes szuszpenziót etilacetáttal extraháljuk. Az oldhatatlan anyagot összegyűjtjük és híg nátrium-hidroxiddal mossuk. Az etilacetátos extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva további terméket kapunk. Az egyesített szilárd anyagokat telített sósav-toluol oldattal kezelve sót kapunk. A sót acetonnal eldörzsöljük és etanol és éter elegyéből átkristályosítva etanoláíot kapunk, amely habzás közben 163—165 °C-on olvad. Az alkoholátot acetonitrilből átkristályosítjuk, majd a mintát 100 °C-on és kb. 1,33 mbar nyomáson szárítjuk, 1,60 g (33 %) terméket kapunk. Op.: 130—132 °C. Analízis:a C25H29N302HC1 képlet alapján: számított: C = 68,24%; H = 6,87%; N = 9,55%; talált: C = 68,16%; H = 7,01%; N=9,31%. 2 15. példa 3-0- [4- (5-hidroxi-l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-ilJ-propil > -2-metil-indol-hidrokIorid 3,4 g 5-hidroxi-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol-hidroklorid, 2,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 4,1 g (0,013 mól) 2-metil-3-(fenil-szulfonil-propil)-indol és 50 ml dimetil-formamid elegyét nitrogén-áramban 90 °C-on 4 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a szilárd anyagot elkülönítjük. A szilárd anyagot etilacetáttal eldörzsöljük és az éteres sósavat az etilacetáthoz adjuk, így kiválik a hidrogénklorid-só. A sót etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, etilacetáttal'eldörzsöljük és 1,6 g (34,0 %) terméket kapunk, amely 230-232 °C-on olvad. Analízis: a C24H27N3O2HCI képlet alapján: számított: C = 67,67 %; H = 6,63%; N = 9,87%; talált: C = 67,29%; H=6,57%; N = 9,74%. 16. példa 3- ( 1-[1,3-díhidro-2-oxo- 2H -benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil )-l ,2-benzizoxazol 5,0 g 3 (4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol nitrogén-atmoszférában kevert elegyéhez hozzáadunk 300 ml metil-izobutil-ketont, 0,41 g kálium-jodidot, 5,25 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 4,93 g l-(3-klór-propil)-l,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat és éjjel szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük, diklór-metánnal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot átalakítjuk hidrogénbromid-sóvá és a szabad bázist regerenráljuk. 3,10 g min5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
