191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

19< 366

2

tát kétszer átkristályosítunk etilacetátból és így 2,10 g (22,6 %) terméket kapunk, amely 184 -186 °C-on olvad.

Analízis: a C22H24N402 képlet alapján:

számított: C = 70,19%; H = 6,43%; N= 14,88%; talált: C = 70,27 %; H = 6,44 %; N = 14,81 %; r'

17. példa

3-0- [l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-etil]4- ^ -piperidil >-l ,2-benzizoxazol-hidrogénbromid

5,0 g 3-(4-piperidil-l,2-benzizoxazol nitrogénatmoszférában kevert elegyéhez hozzáadunk 4,60 g 1 -(2-kiór-etil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2ont, 5,25 gvízmen-^g tes kálium-karbonátot, néhány kálium-jodid kristályt és 300 ml 4-metil-2-pentanont. A reakcióelegyet 500 ml vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános réteget telített nátrium-karbonát-oldattal mossuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott 20 olajat etanolban feloldjuk és éter-lüdrogénbromidos oldatot hozzácsepegtetve szilárd anyagot kapunk. Etanol és éter elegyéből, majd metanolból átkristályosítva

2,20 g (20,1 %) terméket kapunk, amely 244—245 °C-on olvad. 25

Analízis a C21H22N4O2 HBr képlet alapján:

számított: C = 56,89 %; H = 5,23%; N= 12,64%; talált: C = 56,62%; H=5,10%, N = 12,49%.

6-klór-3- <1-[1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol-hidrogénbromid Nitrogén-áramban 18,9 g 3-(4-piperidil)-6-klór-l ,2- ^ -benzizoxazol, 16,9 g l-(3-klór-propil)-l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 17,0 g vízmentes nátrium-karbonát és 1,33 g porított kálium-jodid 1000 ml 2-metil4-pentanonnal készített kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 500 ml diklór-metánnal és 250 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük, háromszor mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk először 100 °C-os fürdőn, majd nagyvákuum-szivattyúval és így olajat kapunk, melyet 150 ml etanolban oldunk. Az oldatot lehűtjük, keverjük és eközben 50 ml etanolt, frissen telített gáz állapotú hidrogén-bormidot adunk hozzá 5 perc alatt. Több mint 1 órát hidegen keverjük, majd a sót elkülönítjük, leszűrjük és kétszer mossuk etanollal. Szárítás után 50

16,0 g (53 %) terméket kapunk, amely bomlás közben 231-237 °C-on olvad.

Analízis a C22 H2 3C1N4O*HBr képlet alapján:

számított: C = 53,73 %; H=4,92%; N = 11,39%; 55

talált: C = 53,47 %; H = 4,94%, N = 11,16 %. 19

19. példa 60

6-kIór-3- ( 1- [1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-etil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol-hidrogénklorid Nitrogén-áramban 10,7 g 3-(4-piperidil)-6-klór-l ,2- -benzizoxazol, 8,3 g l-(2-klór-etil)-l,3-dihidro-2H-benz- 65

inddazol-2-on, 9,54 g vízmentes nátrium karbonát és 0,75 g porított kálium-jodid 500 ml 2-meti!4-pentanonnal készített kevert elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 óra hosszat és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 300 ml diklór-metánnal és 300 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elkülönítjük és háromszor mossuk telített nátrium-karbonát-oldattal, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk először 100 °C-os fürdőn, majd nagyvákuum-szivattyúval és olajat kapunk, melyet 70 ml etanolban oldunk melegítés közben. Az oldatot lehűtjük és mialatt 50 ml telített éteres sósavat adunk hozzá 10 perc alatt, az oldatot keverjük. További 150 ml étert adagolunk. A sót összegyűjtjük, kétszer mossuk etanol és éter 1:4 arányú elegyével, majd kétszer éterrel, kétszer hexánnal és szárítás után 8,1 g (42 %) terméket kapunk, amely 252—254 °C-on olvad. Metanolból történő átkristályosítás után analitikai mintát kapunk, amely 253-255 °C-on olvad.

Aralízis.a C21H21CIN4O2 HCl képlet alapján:

számított: C = 58,21%; H = 5,12%; N = 12,93%; talált: C= 58,06%; H = 5,20%; N= 12,97%.

20. példa

5- fIuor-3- ( 1 - [1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il-propil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol

3,9 g 5-fluor-3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazol, 3,8 g

l-(3-kIór-propil)-l,3-dthídro-2H-benzimidazoI-2-on, 2,7 g nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 140 ml 2-metil4-pentanon elegyét keverjük és melegítjük visszafolyató hűtő alatt, nitrogén-atmoszférában 8 óra hosszat. Szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük az elegyet, majd leszűrjük és a szűrési maradékot 200 ml vízzel keverjük. A szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. Metanol és dimetil-formamid, valamint víz elegyéből átkristályosítva 2,5 g (35,8 %) terméket kapunk. A terméket 1,0 g másik sarzsból kapott termékkel egyesítjük és így összesen 3,5 g terméket kapunk, amely 202-204 °C-on olvad.

An ilízis: a C22H23FN402 képlet alapján:

számított: C = 66,99%; H = 5,88 %; N = 14,21 %; talált: C = 66,91 %; H = 6,03 %; N = 14,10 %.

21. példa

6- fluor-3- < 1 -[ 1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l 41- -propil]4-piperidil )-1,2-benzizoxazol

5,0 g 6-fïuor-3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazol, l-(3- -klőr-propí])-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 4,8 g nátrium-karbonát, néhány kálium-jodid kristály és 175 ml 2-metil4-pentanon elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 12 óra hosszat. Az elegyet vízbe öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes elegyet diklór-metánnal cxtraháljuk és az előzőleg elkülönített szerves fázishoz adjuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot Waters Prep 500 (két szilikagél-oszlopon) kromatografáljuk és 5 %-os metanol-diklór-metánnal eluáljuk A kapott szilárd anyagot etanol és víz elegyéből, majd etanolból (csonlszén) átkristályosítjuk, majd 2,4 g terméket kapunk, op.: 175—177 °C.

9