191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 19j 366 2 Az (I) általános képletű 3- < l-[4,4-bisz(4-fluor-fenii)-l-alkil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazolok előállításához szükséges (X) általános képletű halogén-i ,l-bisz(4-fluor-fenil)-alkánokat a 3 238 216 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerint, valamint a Chem. Abs., 65, 8922f (1966) szerint állítjuk elő. így például a (19) képletű ciklopropil-etil-karboxilátot a (20) képletű 4-fluor-bróm-tnagnézium-benzol Grignard-reagensscl kezeljük és a kapott (21) képletű karbinolt tionil-liaJogeniddel kezeljük, így (22) képletű butenil-kloridot kapunk. A (22) képletű butenil-kloridot katalitikuson hidrogénezve (23) képletű 4,4-bisz(4-fluor-fem!)-butil-kloridot kapunk (2. reakcióvázlat). A (II) általános képletű vegyületeket például a következő reakciókkal állíthatjuk elő: Egy (XII) általános képletű 4-klór-N-alkil-piperidint — ahol R jelentése rövidst-iuláncú alkilcsoport — konvencionális Grignard technikával (XIII) általános képletű benzonitrillel kondenzálunk — ahol X jelentése rövidszénláncú alkoxiesoport vagy halogénatom vagy hidroxilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2 és Z jelentése halogénatom - és az így kapott (XIV) általános képletű 4-benzoil-N-alkil-piperidint ciklizáljuk oly módon, hogy a vegyületet hidroxil-amin sóval mint bázissal kezeljük megfelelő oldószerben, és így (1) általános képletű 3-(l-alkil4-piperidil)-l,2-benzizoxazolt kapunk. A 3-(l -szubsztituálatlan4-piperidil)-l ,2-benzizoxazoIt a fenti vegyidet dezalkilezésével állíthatjuk elő, oly módon, hogy az 1-alkil-piperidint halogénhangyasav-fcnil-észterrel kezelve (XV) általános képletű vegyület kvaterner piperidinium sóját kapjuk, melyet izolálás nélkül alakítunk át (XVI) általános képletű piperidin-karbonsav-fenil-észterré. Az így kapott vegyületet (II) általános képletű vegyiiletté hidrolizáljuk. A 3-(l -szubsztituálatlan-4-piperídil)-l ,2-benzizoxazolokat pszichózisok kezelésére használhatjuk, mert képesek emlős állatoknál neuroleptikus reakciók kiváltására. A neuroleptikus hatást mászóegér-kísérlettel határoztuk meg hasonló módszerrel, mint amilyet P. Protais és tsai írtak le [Psychopharmacol., 50, 1 (1976), és B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978)] irodalmi helyen. 23-27 g testsúlyú, hímnemű CK-I egereket standard laboratóriumi körülmények között tartottunk csoportokra osztva. Az egereket egyenként 10X10X25 cm-es drótháló kalitkákba helyezzük és egy órát hagyjuk alkalmazkodni az új környezethez. Ezután szubkután ! ,5 mg/ /kg dózis apomorfint fecskendezünk az egerekbe és ez a dózis valamennyi állatnál 30 percig tartó mászást idéz elő. A neuroleptikus hatásra vizsgált anyagokat intraperitoneálisan fecskendezzük be 30 perccel az apomorfinos fecskendczés előtt 10 mg/kg szkrinelő dózisban. A mászás kiértékelésére az apomorfin adagolás után 10, 20 és 30 perccel olvassuk le az eredményeket, a következő értékelési lista szerint: Mászási viselkedés Skála 4 láb lent (mászás nincs) 0 2 láb a falon (ágaskodás) 1 4 láb a falon (teljes mászás) 2 Az apomorfin injekció előtt mászó egereket elkülönítjük. Az apomorfin hatására teljesen mászó egerek a ketrec falán lógnak hosszabb ideig. Ezzel ellentétben a motorstimulálás következtében mászó egereknél ez a mászás csak néhány másodpercig tart. Az egyes egereknél a mászással elért pontszámokat összeadtuk (maximális pontszám: három kísérletnél egerenként 6) és a kontroli-csoport maximális pontszámát 100 %-nak vettük (az oldószer adagolása intraperitoneálisan és az apomorfin adagolás szubkután történt). A találmány szerint előállított 4-piperidil-l ,2-benzizoxazolok, valamint ismert neuroleptikumok ED50 értékeit 95 %-os megbízhatósági határok között lineáris regreszsziós analízissel számítottuk ki. Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja. Táblázat Vegyület Neuroleptikus hatás (EDS0 mg/kg) 3-[ l-(4-fluor-benziol)-propiI4-piperidil]-6-klór-l ,2-benzízoxazol-hidroklorid 0,27 6-fluor-3- ( l-[4,4-bisz(4-fiuor-fenil)-1 -butil]4-piperidi! > -1,2-benzizoxazol-hidrobromid 0,58 3- < 1 -[ 1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimi dazol-1 -il-etil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol-hidrobromid 7,7 3-[ 1 -(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3- -propil)4-piperidil ]-5-fluor-l ,2- -benzizoxazol-hidroklorid 3,4 3- < 3-[4-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperidil]-propil ) -2-metíl-indol-hidroklorid 0,16 3-< l-[l,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-1 -il-propil]4-piperidil ) --1,2-benzizoxazol 0,36 3 -[ 1 -(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3- -propil)4-piperidil]-5-metoxi-l ,2- -benzizoxazol-hidrobromid 7,23 6-kIór-3-< l-[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-1 -butil J4-piperidil > -1,2-benzizoxazol-hidroklorid 6,4 3- ( 1 -[4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-buti!4-piperidil > -5-fluor-l ,2-benzizoxazol-hidroklorid 1,6 haloperidol (standard) 0,11 szulpiird (standard) 14,5 A találmány szerint az alábbi vegyületeket is előállíthatjuk: a) 3 - [1- (4-fluor-benzoil-propil)4-piperidil]-l,2-benzizoxazol; b) 3 - [l-(6-fiuor-l ,2-benzizoxazol-3-propil) -4-piperidil]-l ,2-benzizoxazol; c) 3- (2 - [4-(l ,2-benzizoxazol-3-il) - piperidil]-etil >-2-metil-indol; d) 3-(3- [4 - (l,2-benzizoxazol-3-U)-piperid-l-il]-propil ) -indől; e) 3- (3 - [4 (1,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il] - propil >-l-metil-indol; 0 3- <3- [4- (1,2-benzizoxazoI-3-il)-piperid-l-il] -propil ) -5- metil-indol; 5 10 1 f) 20 2E 30 35 40 45 50 55 60 4
