191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 101 366 2 g) 3- ( 3- [4- (1,2-benzízoxazol-3-il)-piperid-l-il] - propil) -6 -klór-in dől; h) 3- (1-[1, 3-dihidro- 3 -metil-2-oxo- 2H -benzimidazol-I-il-propil]4-piperidil >-l ,2-benzizoxazol; i) 3 < I - [1,3-dihidro-6-klór-2-oxo- 2H -benzimidazol-1 -il-propil]4-piperidil ) -1,2-benzizoxazol; j) 3- 1- [1,3-dihidro-5-metil-2-oxo-2H -benzimidazol-l-il-propil]4-piperidiI >-l ,2-benzizoxazol; és k) 3- [l-(4-fluor-benzoil-propil) 4-piperidil] -5-metil-1,2-benzizoxazol. A találmány szerint előállított 3-(l-szubsztituált4-piperidil)-! ,2-benzizoxazolokat antipsziehotikus reakció kiváltására orálisan, parenterálisan vagy intravénásán 0,01-50 mg/testsúly kg napi dózisban adagolhatjuk. Különösen előnyös hatásos mennyiség a 25 mg/testsúly kg naponta. A találmány szerinti hatóanyagokat azonban az egyéni szükségletnek megfelelően és az orvos megítélése szerint ettől eltérő adagolásban is adagolhatjuk. Az adagolás különböző módon történhet, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában és bizonyos esetekben intravénásán steril oldatok formájában. A gyógyszerkészítményekben használhatjuk a szabad bázist, de gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik formájában is, amikor stabil készítményre, kristályosítható készítményre vagy jobban oldódó készítményre van szükség. Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóként használhatjuk az ásványi savak, például sósav, kénsav, salétromsav vagy egyértékü karbonsavak, például ecetsav, propionsav vagy kétértékű karbonsavak, például maleinsav, fumársav vagy háromértékű karbonsavak, például karboxi-borostyánkősav, citromsáv stb. sóit. A hatóanyagokat orálisan, például inert hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve adagolhatjuk, zselatin- 35 kapszulák vagy tabletták formájában is használhatók. Orális gyógyászati alkalmazás céljából a fenti hatóanyagokat segédanyagokkal keverjük össze és tabletta, kapszula, elixir, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi vagy pasztilla formájában adagolhatjuk. A készítmények ható- 40 anyag-tartalma legalább 0,5 %, de az adagolási formától függően változhat és egységenként előnyösen 4- 75 súly% között lehet. Az előnyös készítmények orális dózisegysége 1 -300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák és pasztillák a követ- 45 kezö komponenseket tartalmazhatják: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, tragantmézgát vagy zselatint, továbbá keményítőt vagy laktózt; szétesést elősegítő szerként alginsavat, kukoricakeményítőt; csúszást elősegítő anyagként mngnézium-sztearátot vagy kolloid- 50 -szilícium-dioxidot; édesítőszerként például szacharózt vagy szacharint vagy ízesítőszerként fodormentát, metil-szalicilátot vagy narancsízesítőt. Ha a dózisegység kapszula, akkor tartalmazhat a fenti anyagokon kívül folyékony hordozót, például zsírolajat is. Más dózisegység for- 55 mák különböző anyagokat tartalmazhatnak, melyek a dózisegység fizikai formáját változtatják. Tartalmazhatnak például bevonóanyagot. A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más bevonószerrel. A szirup a hatóanyagokon kívül édesítőszerként szacha- 60 rózt és más tartósítószert, festéket és színezéket, valamint ízesítőszereket tartalmazhat. A fenti anyagokkal szemben támasztott követelmény, hogy gyógyászatilag tiszták és nem-toxikusak legyenek a felhasznált mennyiségben. 65 Párénterális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagoka! oldatban vagy szuszpenzióban készítjük ki. Ezek a készítmények legalább 0,1 % hatóanyagúi tartalmaznak, de ennek mennyisége előnyösen 0,5 és 50 súly% között 5 változhat. Az előnyös készítmények párén terális dózisegysége 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. \z oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak steril hígítót, például injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, szilárd olajokat, polietilén-glikolokat, glicerint, propilénig -glikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szeieket, például benzil-alkoholt vagy metil-parabéneket; antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, például etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat és toluolbeállító szereket, például ndtiium-kloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményt ampullákban, eldobható fecskendőkben vagy többszörösen használható üveg vagy műanyag ampullákban készíthetjük ki. A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük. A félig telített nátrium-klorid-oldatot ügy állítjuk elő, hogy telített nátrium-klorid-oldathoz egyenlő térfogatban vizet adunk. 1. példa 3 f 1 - (4-fluor-benzoil-propil)4-piperidil] -1,2-benzizo- 30 xazol-hidrogén-klorid 4,3 g 3-(4-piperidil)-l,2-benzizoxazolt, 5,5 gnátriumhidrogén-karbonátot, 3,0 g kálium-jodidot és 5,7 g 7-kiór4-fluor-butirofenon-etilén-g!ikol-ketált 90 ml dimetil-formamidban keverünk 20 óra hosszat 80 °C-on. A rcakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, leszűrjük és 1 liter vízbe öntjük, háromszor extraháljuk éterrel. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük 100 ml metanolban és 50 ml 3 n sósavban. A reakcióelegyet leszűrjük. A szilárd anyagot éterben feloldjuk és előzőleg az éterbe sósavgázt buborékottatunk. A csapadékot leszűrjük és kétszer kristályosítjuk át etanolból. 3,0 g (37 %) terméket kapunk, op.: 231—233 °C. Analízis aC22H23 FN202HCI képletre számított: C = 65,85 %; H = 6,00%; N = 6,96%; talált: C = 65,77 %; H = 5,99%; N = 7,00%. 2. példa 3-| 1-(4-nuor-benzoil-propil)4-piperidil] - 6-fluor-l,2- -benzizoxazol -hidrogén klorid a) 3,95 g 3-(4-piperidil)-6-fluor-l,2-benzizoxazol, 5,0 g nátrium-hidrogén-karbonát, 2,7 g kálium-jodid és 5,2 g 7-klór4-fluor-butirofenon-etilén-glikol-ketál elegyét 81 ml dimetil-formamidban keverjük 20 óra hosszat 80-90 °C-on, majd leszűrjük és 1,2 liter víz, 300 ml telített nátrium-klorid-oldat és 40 ml etanol elegyébe öntjük. Az olajat összegyűjtjük, feloldjuk 50 ml diklór-metánban és az oldatot 100 mh kálium-karbonáttal és 200 ml vízzel mossuk. Bepárlás után 7,8 g 3-[l-(4-fluor- ben7oil-propi!)4-piperidil]-6-fluor-l ,2-benzizoxazol-etilén-ketált kapunk olaj formájában. b) 7,8 g ketált 300 ml metanol és 150 ml sósav ele-5
