191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 2 vagy nátrium-hidrogén-karbonát savmegkötőszer, alkálifém-hal ogenid, előnyösen kálium-jodid mint reakcióelősegítőszer jelenlétében, aprotikus poláros oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, kondenzálási hőmérsékleten, előnyösen 80-100 °C között. R helyén (4) általános képletű csoportot - ahol R,, és n jelentése a fenti — tartalmazó (I) általános képletű 3- co-[4-(l,2-benzizoxazol-3-il) - piperidil ] -alkil -indolok előállítására, azaz az indol-3-il-alkil-csoport bevezetésére egy (II) általános képletű 3-(l-szubsztituálatlan4- -píperidil)-l ,2-benzizoxazolt — ahol X jelentése a fenti - egy (VII) általános képletű 3-(fenil-szulfonil-alkil)-indollal vagy 3-(alkil-fenil-szulfoniI-alkil)-indollal — ahol Z jelentése (7) általános képletű csoport, ahol R' jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és Rj, és n jelentése a fenti - reagáltatunk. A (7) általános képletű fenil-szulfonil-csoportot kiszorító reakciót úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan piperidint (VII) általános képletű szulfonil-vegyülettel reagáltatunk aprotikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy hexametil-foszforsav-triamidban, vagy alkanonban például acetonban, 2-butanonban, 3-pentanonban vagy előnyösen dimetil-formamidban és 2-butanonban, savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy alkálifémhidrogén-karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében, előnyösen kálium-karbonátban és nátrium-hidrogén-karbonátban, 70 -110 °C-on, előnyösen 90 °C hőmérsékleten, ha aprotikus poláros oldószert használunk és a rendszer reflux hőmérsékletén, ha oldószerként alkanolt alkalmazunk. Előnyös reakciópartner az a (VII) általános képletű fenil-szulfonil-alkil-indol, ahol R' jelentése hidrogénatom. R helyén (5) általános képletű l,3-dihídro-2-oxo-2H-benzimidazol-1-il-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű 3-(4-piperidil)-l ,2-benzizoxazolok előállítására - ahol n jelentése a fenti — egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan piperidint egy (VIII) általános képletű l-(co-halogén-alkil)-l,2-dihidro-2H-benzimidazol-2- -onnal reagáltatunk — ahol Y jelentése bróm- vagy klóratom, és n jelentése a fenti - oldószerként bázis jelenlétében. Bázisként alkálifém-karobnátokat, például nátrium- vagy kálium-karbonátot, alkálifém-hidrogén-karbonátot, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonátot használunk. Előnyös a nátrium- és kálium-karbonát. Megfelelő oldószerként megemlíthetők az alkanonok, például aceton, 2-butanon vagy 4-metil-2-pentanon, előnyösen 4-metil-2-pentanon. A reakció megkönynyítésére például alkálifém-halogenidet, mint például kálium- vagy nátrium-jodidot használhatunk. Bár a reakció könnyen lejátszódik mérséklet hőmérsékleten, magasabb hőmérsékleten is végezhetjük, például a rendszer reflux hőmérsékletén, és ezáltal a konverziót meggyorsítjuk. Előnyösen olyan (Vili) általános képletű l-(oj-klór-alkil)-l ,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont használunk, ahol a képletben Y jelentése klóratom. A (IX) általános képletű vegyiilet előállítására, azaz 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-l-butil-csoport bevitelére egy3-(l-szubsztituálatlan4-piperidil)-l,2-bezizoxazolba, egy (I) általános képletű 3-(l-szubsztituálatlan4-piperidil)-l ,2- -benzizoxazolt — ahol X jelentése a fenti - egy (X) általános képletű 4,4-bisz(4-fluor-fenil)-butil-haIogeniddeI — ahol Y jelentése klór- vagy brómatom - reagáltatunk aprotikus poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, dimctil-acetamidban, hexametil-foszforsavtriamidban, savmegkötőszer, például alkálifém-karbonát, például nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy alkálifém-hidiogén-karbonát, pl. nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot és savmegkötőszerként előnyösen kálium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. A reakció megkönnyítésére például alkálifém-halogenidet, például nátrium- vagy kálium-jodidot használunk. A reakciót meggyorsítja a magasabb hőmérséklet is, így 50-120 °C-on végezhetjük a reakciót, bár a reakció hőmérséklete nem döntő. A (IV) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoil)-alkiI-4-piperidil]-l ,2-benzizoxazol-etilén-ketálok és az (V) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoil-alkil)4-piperidil]-1,2-benzizoxazolok előállításához szükséges (III) általános képletű 4-fluor-benzoil-alkil-halogenid-etilén-glikol-ketálokat a kereskedelmi forgalomban levő (XI) általános képletű co-halogén4-fluor-butiro- vagy propiofenonokból állíthatjuk elő — ahol Y jelentése klór- vagy brómatom és n jelentése 2 vagy 3 — irodalmilag ismert módszerrel. így például a 7-klór4-fluor-butirofenont etilén-glikollal reagáltathatjuk ásványi sav, például kénsav jelenlétében R. B. Wagner és II. D. Zook („Synthetic Orguiiç Chemistry”, John Wiley and Sons, Inc., New York, N. Y., 1953, 262. és 263. oldal) szerint -y-klór4- -fluor-butirofenon-etilén-ketált kapunk. A (VI) általános képletű 3-(cu-halogén-aIkil)-6-fluor-1,2-benzizoxazol kiindulási anyagokat az (I) általános kép'etű 3-[l-(6-fluor-l ,2-benzizoxazol-3-alkil)4-piperidil] 1,2-benzizoxazolok előállításához a 257 698 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés szerint kapjuk. Az (I) általános képletű 3- { w-[4-(l ,2-benzizoxazol-3-il)-piperid-l-il]-alkil )-indolok előállításához szükséges (VII) általános képletű 3-(fenil-szulfonil-alkil)-indolok és 3-(alkil-fenil-szulfonil-alkil)-indolok előállítása ismert mórion történik, oly módon, hogy egy (12) általános képletű hidrazint — (13) általános képletű ketosawal vagy aldeliidsavval — ahol Rj jelentése rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 2 vagy 3 - reagáltatunk. Fischer-féle indol-szintézis körülményei között (R. B. Wagner és H. D. Zook, ibid., 844. oldal). így (15) általános képletű indol-3-il-alkánsav-észtcrt kapunk — ahol Rí. és n jelentése a fenti és R6 jelentése alkilcsoport - majd a kapott (15) általános képletű vegyület észtercsoportját lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk és így (16) általános képletű indol-3-il-alkanolt kapunk — ahol Rj , és n jelentése a fenti — (R. B. Wagner és H. D. Zook, ibid , 155. oldal), mely utóbbit' (18) általános képletű szulfonil-származékká alakítunk (17) általános képletű szulfonil-halogenid segítségével — ahol R7 jelentése fenil- vagy alkil-fenil-csoport és V jelentése klór- vagy brómatom (R. B. Wagner és H. D. Zook, ibid., 823. old; I) (1. reakcióvázlat). Az (I) általános képletű 3-< l-[l,3-dihidro-2-oxo-2H-bcrzimidazol-l-il-a!kil]4-piperidi! ) -1,2-benzizoxazolok előállításához szükséges (VIII) általános képletű l-(o;-halogcn-alkil)-! ,2-dihidro-2H-benzimidazol-2-onokat J. Davall és D. H. Lang módszere szerint állítjuk elő, lásd J. Chem. Soc., 314 (I960) és J. Vandenmark és tsai szerint. lásd 4 066 772 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírást. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
