191366. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(1-szubsztituált-4-piperidil)-1,2-benzizoxazolok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 191 366 2 (6) szénláncű alkilcsoport, n jelentése 2 vagy 3, vagy (5) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (6) képletü csoport — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletű vegyületeket pszichózis kezelésére használjuk. A találmány tárgya eljárás új 3-(l-szubsztituált4-pjperidil)-l ,2-benzizoxazolok előállítására. A vegyületeket az (I) általános képlettel jelöljük — ahol a képletben X jelentése halogénatom, rövidszénláncű alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport; m jelentése 0,1 vagy 2 és R jelentése (1) általános képletű csoport, ahoi n jelentése 2 vagy 3, vagy (2) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (3) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (4) általános képletű csoport, ahol R) rövidszénláncű alkilcsoportot jelent, és n jelentése 2 vagy 3, vagy (5) általános képletű csoport, ahol n jelentése 2 vagy 3, vagy (6) képletű csoport. Előállítjuk továbbá az (I) általános képletű vegytiletek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit. A vegyületeket önmagukban vagy más inert pszichózis kezelő adjuvánssal pszichózis kezelésére használhatjuk. A leírásban a „rövidszénláncű alkilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogén-csoportot jelent, mely 1-4 szénatomot tartalmazhat, ilyenek például a meti!-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-csoport. A „rövidszénláncű alkoxicsoport” kifejezés egyértékű szubsztituenst jelent, amely éter oxigénen keresztül kapcsolódó alkilcsoportot jelent és az éteres oxigénen található a szabad vegyérték. Példaképpen megemlíthetők a metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, 1,1 -dimetil-etoxicsoport. Az „alkanol” kifejezés az alkilcsoport és a hidroxilcsoport kombinációjából álló vegyíiletre utal. Alkanolokra példaképpen megemlíthető a metanol, etanol, 1- és 2-propanol, 2,2-dimetil-etanoI. Az „alkánsav” kifejezés olyan vegyületre utal, amely egy karboxilcsoport és hidrogénatom vagy alkilcsoport kombináció-: jából áll. Alkánsavakra példa a hangyasav, ecetsav, propánsav, 2,2-dimetil-ecetsav stb. A „halogén” kifejezés 5 fluor-, bróm- vagy jódatomot takar. Az „alkanon” kifejezés a karbonilcsoport és két alkilcsoport kombinációjából álló vegyületre utal. Alkanonokra példaképpen meg-, említhetők az aceton, 2-butanon stb. A „rövidszénláncű” kifejezés legfeljebb 4 szénatomos csoportra utal. 10 Az (1) általános képletű 3-(l -szubsztituáltÁ-piperidil)-1,2-benzizoxazolok űj vegyületek, melyeknek előállítását az alábbiakban ismertetjük. A piperidingyűrű nitrogénatomjához kapcsolódóan 4-fluorbenzoil-alkil-csoportot tartalmazó 3-(4-piperidil)- 15 -1,2-benzizoxazolok előállítására egy (II) általános képletű vegyületet — ahol X jelentése halogénatom, rövidszénláncú alkoxi- vagy hidroxilcsoport — egy (III) általános képletű 4-fluor-benzoil-alkil-halogenid-etilén-glikol-ketállal kondenzálunk — ahol Y jelentése klór- vagy 20 brómatom és n jelentése 2 vagy 3 — és így egy (IV) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoil-alkil)4-piperidil]-l,2- -benzizoxazol-etilén-ketált kapunk — ahol X és n jelentése a fenti — melyet kívánt esetben (V) általános képletű 3-[l-(4-fluor-benzoiI-alkil)4-piperidil]-l ,2-benzizo- 25 xazollá liidrolizálunk - X és n jelentése a fenti. A kondenzálást ügy végezzük, hogy egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan piperidint egy (III) általános képletű halogeniddel kezelünk savmegkötőszer, a reakciót elősegítő szer és megfelelő oldószer jelenlétében. 30 Savmegkötőszerként megemlíthetők az alkálifém-karbonátok és az alkálifém-hidrogén-karbonátok, például nátrium- és kálium-karbonát, valamint nátrium-kálium-hidrogén-karbonát. Előnyösen nátrium-hidrogén-karbonátot és kálium-karbonátot használunk. A reakciót elősegítő 35 szerek közül megemlíthetők az alkálifém-halogemdek, például nátrium- és kálium-jodid és nátrium- és kálium-bromid. Előnyösen kálium-jodidot használunk. Az alkalmas oldószerek közül megemlíthetők a poláros aprotikus anyagok, például dimetil-formamid, dime- 40 til-acetamid és hexametil-foszforsavtriamid. Előnyös a dimetil-formamid. A hőmérséklet, amelyen a kondenzálást végezzük, nem döntő. Kívánatos azonban a reakciót 50 és 130 °C között végezni, hogy megfelelő konverziós sebességet biztosítsunk. A reakció hőmérsékletét előnyö- 45 sen 80 és 110 °C között választjuk meg. Előnyös az a (III) általános képletű 4-fluor-benzoilalkit-halogenid-etilén-glikol-ketál, ahol Y jelentése klóratom. A (IV) általános képletű benzizoxazol etilén-ketál 50 csoportjának hidrolízisét kényelmesen elvégezhetjük ismert módszerekkel, például ásványi savval, sósavval, alkanolban, például metanolban, magasabb vagy szobahőmérsékleten, például a reakciórendszer reflux hőmérsékletén. 55 R helyén (3) általános képletü csoportot tartalmazó - n jelentése a fenti - (I) általános képletű 3-[l-(6-fluor-1, 2-benzizoxazolil-3-a!kil) - 4-piperidil]-l ,2-benzizoxazolok előállítására egy (II) általános képletű 3-(l-szubsztituálatlan-4-piperidil)-l ,2-benzizoxazolt egy (VI) 60 általános képletű 3-(co-halogén-aIkil)-6-fluor-l,2-benzizoxazolla] — ahol Y jelentése bróm- vagy klóratom és n jelentése a fenti - előnyösen egy olyan (VI) általános képletű halogén-alkil-benzizoxazollal — ahol Y jelentése klóratom — kondenzálunk alkálifém-karbonát vagy alká- 65 lifém-hidrogén-karbonát, előnyösen kálium-karbonát 2
