191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
23 191 353 24 etiléterrel mossuk, vákuumban gáztlanítjuk, majd vizes ammóniával 8,4 pH-ra lúgosítjuk. A kiváló sárgásbarna kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 7,4 g kívánt terméket kapunk. A termék acetonból történő átkristályosításáva! világosbarna kristályos anyagot kapunk, ami NMR, ÍR és UV spektruma alapján megegyezik a 24. példában előállított anyaggal. A következő példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárás foganatosítási módját, aminek során a kiindulási védett dihidroxi vegyületet X hasadócsoportot tartalmazó aciiező ágenssel acilezzük és az X csoportot aminnal helyettesítjük. 29. példa 6-mc(ánszullbnil-oxi-2-(4-mctáiiszulfonil-oxi-rcnil)-3-/4-(2-klór-etoxi)-benzoil/-benzojb]íiofcn 1,1 g 4-(2-klór-etoxi)-benzoesavbó? a 9. példában leírt eljárás szerint savkloridot készítünk. A savkloridot 25 ml 1,2-diklóretánban 0,5 ml trifluor-metánszulfonsav jelenlétében 1,2 g 6-metánszulfoniloxi-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofénnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. 1,9 g nyers terméket kapunk, amit 4x8 cm szilikagéloszlopon 9:1 toluol-etilacetát eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. Az eljárással 1,2 g közbenső terméket kapunk, amit metanolból átkristálosítunk. A fehér kristályok op.-ja: 123-124 °C. Az ÍR spektrumban, amit kloroformos oldatban vettek fel, a CO csoportnak megfelelő abszorpció 1650 cm~’nél jelenik meg. 30. példa 6-metánszulfoníf-oxi-2-(4-metánsziijfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-bróm-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén 1 g 4-(2-bróm-etoxi)-benzoesavat savkioriddá alakítunk, majd 20 ml diklórmetánban 0,5 ml trifluor-metánszulfonsav jelenlétében 1,2 g 6-metánszulfonil-oxi - 2 - (4 - metánszulfonil -oxi -fenil) - benzofbjíiofénnei reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges vízre öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumkarbonát oldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk vákuumban. 2,1 g barna olajat kapunk, amit 4x8 cm szilikagéloszlopon, 9:1 toluol-etilacetát eluens alkalmazásával oszíopkromatográfiásan tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciók egyesítése és bepárlása után 1,8 g tisztított olajos terméket kapunk. A terméket MH+ molekulaionja, 1/c 626 alapján „field desorption” tömegspektroszkópiás méréssel, 1645 cm'1 karbonil funkciónak megfelelő abszorpciója alapján IR spektroszkópiai méréssel (kloroformos oldatban) azonosítottuk. Kis mintát metanolból átkristályosítottunk, a fehér kristályok op.-ja: 105- 107 °C. 6-metánszuIfoniI-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid 1,5 g 6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi- fenil ) - 3 - /4 - (2 - piperidino - etoxi) - benzoil/ - benzo [b] - úofént 5 ml piperidint, 25 ml száraz dimetilformamidot és 150 mg káliumjodidot elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk, majd kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd ötször 20 ml vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Barna olajat kapunk, amihez 50 ml 3 %-os metanolos sósavoldatot adunk, majd újra szárazra pároljuk. A maradékhoz. 10 ml metanolt adunk, a keveréket felmclegítjük és körülbelül 8 ml-re bepároijuk. Ezután lehűtjük és eközben a tisztított közbenső termék kiválik. 1,6 g 128-130 °C op.-jú tisztított közbenső terméket kapunk. 31. példa 32. példa 6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)--3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid 0,58 g 6-mctánszulfonil-oxi-2-(4-mctánszulfonil-oxi-lenil)-3-/4-(2-klór-etpxi)-benzoil/-bcnzo[b]tiofént 20 ml dimetilformamiddal, 4,8 ml piperidinnel és 100 mg káliumjodidda! elegyítünk és a reakcióelegyet 40 0C-on éjszakán át, majd 50 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, barna olajat kapunk. Az olajat 50 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük és a keveréket kétszer 40 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároijuk. Az olajos maradékhoz 50 ml 3 % metanolos sósavoldatot adunk, majd újra bepároijuk. A maradék olajat forró denaturált etanolbnn oldjuk és kristályosítjuk. Az első kiváló tisztított kristály mennyisége 0,4 g, Olvadáspontja, IR és UV spektruma azonos a 12. és 31. példában előállított termékével. 33. példa 6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszu]fo;ii!-oxí-feni])--3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo(b]tiofén-hidroklorid A 30. példában előállított anyag 1.I9 g-ját elegyítjük 20 ml száraz dimclilfornmmiddnl és 3,4 g hissen desztillált pirrolidinnel 25 °C-on, majd az elegyhez 100 mg porított káliumjodidot adunk és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, majd 25 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk a maradékhoz. A keveréket kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
