191353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(4-/amino-etoxi/-benzoil)-benzo[b]tiofének előállításár
21 191 353 22- fenil) - 3 - /4 - (2 -piperidino -eîoxi/ - benzoil/ - benzo[b] - tiofén-hidrokloridot, 100 ml denaturált alkoholt és 10 ml 5 n nátríumhidroxidot elegyítünk és az elegyet nitrogénatomoszférában visszafolyatás mellett forraljuk 1.5 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízben oldjuk, majd az oldatot 300 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist vákuumban gáztalanítjuk, majd nitrogént buborékoltatunk át rajta, hogy az éter nyomait is eltávolítsuk. A keveréket ezután 1 n sósavval mcgsávanyítjuk, majd feleslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, hideg vízzel mossuk. 2,4 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 2x30 cm szilikagéloszlopon gradiens módszerrel, 700 ml 5 % netanoltartalmú kloroform, majd ezt követően egy liter 10 % metanoltartalmú kloroform eluenst alkalmazva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A szenynyezések oldódnak le először, majd a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,78 g sárga olajat kapunk; az olajat 6 ml acetonban oldjuk, beoltjuk és fagyasztóban lehűtjük, így 1,2 g tisztított terméket kapunk, op.: 143-147 °C. Azonosítása spektroszkópiai módszerekkel történt. NMR (100 MHz, DMSO-d6-oIdatban): 1,20-1,65 (6H, m, N/CHjCH^CH;,) ; 2,30-2,45 (4H, m, N/CH2CH2/2CH2); 2,60 (2H, t, J = 6 Hz, OCH2CH2N): 4.06 (2H, t J = 6 Hz, OCHaCH2N); 6,68 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-heIyzetű az OH-hoz képest) ; 6,85 (IH, q, JH4-H5 = 9 Hz, JH5-H7 = 2 Hz, H5 a benzotiofén gyűrűn) ; 6,90 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű az ÖCH2CH2N-hez képest); 7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, m-helyzetű az OH-hoz képest) ; 7,25 (JH, d, J — 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn); 7,66 (2.H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű a CO-hoz képest) ; 9,72 (2H, széles, s, OH). UV spektrum A max (fi) etanolos oldatban: 290 nm (34,000). Elektronütközéses tömegspektrum: m/e 473, 25. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén 3,6 g 6-metánszulfoniloxi-2-(4-metánszulfoniloxi- fenil) -3 - /4 -(2 -piperidino-etoxi) -benzoil/-benzo[b] - tiofént oldunk 100 ml tetrahidrofuránban és 40 ml metanolt, valamint 10 ml 5 n nátríumhidroxidot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 24. példa eljárása szerint feldolgozzuk. 3,5 g sárga, szilárd terméket kapunk. A nyers terméket sziiikagélen, gradiens módszerrel, 5 % metanoltartalmú kloroformtól 30 % metanoltartalmú kloroform eiuens feléhaladva, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és 1,85 g olajos terméket kapunk. Ezt acetonból átkristályosítjuk, a kapott 1,25 g tisztított termék op.-ja: 141-144 °C. 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-bcnzoil/-benzo[b]tiofén A 9. példa eljárása szerint előállított olajos 6-acetoxi- 2 - (4 - acetoxi - fenil) - 3 - /4 - (2 - piperidino - etoxi) - ben - zoil/-benzo[b]tiofén-hidrokloridot oldjuk 700 ml metanol és 100 ml 5 n nátriumhidroxid elegyében. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük két óra hoszszat, ezután vákuumban 40 °C alatt behúzzuk és egy olajos terméket kapunk. A maradékot oldjuk 500 ml vízben, az oldatot kétszer 500 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist 5Ö %-os hideg, vizes metánszulfonsawal 2 pH-ra savanyítjuk, körülbelül 3 literre hígítjuk és kétszer egy liter dietiléterrel mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, vákuumban gáztalanítjuk és vizes ammóniával mcglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot leszűrjük és 40 “C-on vákuumban szárítjuk. 14,2 g nyers terméket kapunk, amit 5x5 cm I. aktivitású szilikagéloszlopon, 15 % metanoltartalmú kloroform eluenssel oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és így sárga habot kapunk, amit acetonból átkristályosítunk. 11,9 g tisztított termékét kapunk, ami lényegében azonos a 24. példában előállított termékkel, NMR, UV és IR analízise alapján. 26. példa 27. példa 6-hidroxi-2-(4-hídioxi-fcníl)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo [bjtiofén A 10. példa eljárásában előállított 6-benzoil-oxi- 2 - (4 - benzoil - oxi - fenil) - 3-/4- (2 - piperidino - etoxi) - -benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklöridot 400 ml etanollal, 400 ml vízzel és 55 ml metánszulfonsawal elegyítjük. A keveréket 72 óráig gőzfürdőn melegítjük keverés közben, majd bepároljuk. A kapott olajat körülbelül 6 literré hígítjuk vízzel. A vizes oldatot kétszer egy liter dietiléterrel mossuk, vákuumban gáztalanítjuk, 20 °C-ra lehűtjük és vizes ammóniával 8,4 pH-ra lúgosítjuk. A kicsapódó terméket leszűrjük, vákuumban szárítjuk és ezután 80 ml acetonból átkristályosítjuk. 18,1 g kristályt kapunk, ami NMR, MS, IR és UV analízis alapján azonos a 24. példában előállított termékkel. 28. példa 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo [bjtiofén A 11. példában előállított 6-benzoiszulfoniloxi-2- -(4-benzo!szuifoniIoxi-feni!)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 300 ml denaturált etanollal elegyítjük és 30 ml 5 n nátriumhidroxiddal nitrogénatmoszférában két órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 600 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot 800 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist metánszulfonsawal 2 pH-ra savanyítjuk, majd vízzel 6 literre hígítjuk. A vizes oldatot kétszer két liter di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 12
