191341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil- és alfa-hidroxi-benzil-feanil-glikozid származékok előállítására
3 191 341 4 letű vegyületet valamilyen komplex fcm-hidritklel, például LiAlH4-tal vagy KBH4-tal reagáltatunk oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban vagy rövidszénláncú alkoholban, elsősorban metanolban vagy etanolban, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 25 °C közötti hőmérsékleten, legelőnyösebben szobahőmérsékleten. Azok az (I) általános képlctű vcgyiilctck, amelyek képletében Z jelentése =CHOH képletű csoport, ismert módszerekkel szétválaszthatok diasztereomerjeikre. A szétválasztást elsősorban frakcionált kristályosítással hajthatjuk végre. A diasztereomerek elegyének rezolválása előnyösen a következőképpen hajtható végre: a) az elegyet feloldjuk metanol és víz 1:1 arányú elegyében (térfogatarány) és átkristályosítjuk addig, amíg metanol és víz 1:1 térfogatarányú elegyében állandó lesz a forgatóképesség, így a jobbraforgató komponenst kapjuk, majd b) az átkristályosítási szőrieteket felvesszük metanol és víz 1:2 térfogatarányú elegyében és átkristályosítjuk addig, amíg metanol és víz 1:2 térfogatarányú elegyében a forgatóképesség állandó lesz, így a balraforgató izomerhez jutunk. A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítményekké alakíthatjuk úgy, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet, annak diasztereomerjét vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal keverjük össze. Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban mint ulcus-ellenes, vérlemezke-aggregációt gátló, trombízis-ellenes vagy agyi oxigénellátást javító készítmények hatóanyagai használhatók fel. Gyógyászati szempontból legjelentősebb az 1. példában előállított (kódszám 163), a 97. példában előállított (kódszám 265), a 98. példában előállított (kódszám 390) és a 99. példában előállított (kódszám 391) vegyületek, amelyek erős vénás trombózis-ellenes hatást mutatnak; a felsoroltak közül is legelőnyösebb a 97. példa szerinti vegyület. A találmány szerinti megoldást a következő, nem korlátozó példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. A példák a találmány oltalmi körébe nem tartozó, de az I általános képletű vegyületekhez nagyon hasonló vegyületek előállítását is bemutatják. /. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 150 DC, optikai forgatóképessége: [aj^ •= —33,3° (c = 0,09, 1,2-diklór-etilénben). II. példa [4-(4-Nitro-benzoil)-fcnil]-ß-D-xilopira»ozid (163 kódszámú vegyület, 1. példa) előállítása 20 g, az I. példában leírt módon előállított acetilezett terméket forrón feloldunk 2 g magnézium-metilátot tartalmazó 300 ml térfogatú metanolban, cs az elegyet visszaíolyalás közben forraljuk 2 óra hosszat. Ezután 1 liter metanolt adunk hozzá és újra forraljuk teljes feloldódásig. A kapott sárga oldatot szűrjük, az oldószert lepároljuk, így a dm szerinti terméket 90 %-os kitermeléssel kapjuk. Olvadáspont: 200 °C, optikai forgató—26,6° (c = 0,06, metanolban). III. példa {4~(4-Nitro-bcnzoil)-fenil]-2-(N-ace(il)-/3-D-glükóz-amin (207 kódszámú vegyület, 44. példa) előállítása 500 ml-es lombikba 25 ml dimetil-formamid és 25 ml 1,2-dikIór-etán elegyét tesszük, és ebben szuszpendáljuk a 0,540 g nátrium-hidrid és 5 g 4’-p-nitro-benzoiJ-fenol reagáltatásával nyert száraz terméket. A reakcióelegyhez 8,3 g acetil-kíór-giükózamint adunk és 3 óra hosszat 40 °C-on keverjük. Ezután a hidrolizált elegyet etilacetáttal extraháljuk, 40 g/l koncentrációjú nátríumhidroxiddal, majd vízzel mossuk, és azoldószert lepároljuk. A kicsapódó olaj éterben kristályosodik; a kapott acetilezett származékot etil-acetátból átkristályosítjuk (kitermelés 59 %, olvadáspont 283 °C). A kapott anyagot 150 ml metanolban szuszpendáljuk, amely 0,150 g nátrium-metilátot is tartalmaz. A reakcióe legyet 2 órát keverjük szobahőmérsékleten, majd jégen hidrolizáljuk. Szűrjük, vízzel mossuk és metanolból átkristályosítjuk, így 4,4 g (kitermelés 80 %) cím szerinti terméket kapunk. Olvadáspont : 204 °C, optikai forgató+ 12,5° (c = 0,06, metanolban). [4-(4-Nitro-benzoiI)-feni!]-2,3,4-(0-acetil)-/3-D-xilopiranozid (236 kódszámú vegyület, 41. példa) előállítása 500 ml-cs lombikba 65 ml dimetil-formamid és 200 ml l,2-dik!ór-etán elegyét tesszük, és ebben szuszpendáljuk a 4,1 g nátrium-hidroxid és 25 g 4’-p-nitro-benzoil-fenol reagáltatásával nyert száraz terméket. Az elegyet forráshőmérsékletre melegítjük visszafolyatás közben, és gyorsan hozzáadunk 45 g 2,3,4-trí-(O-acetiI)-l-bróm-a-D-xilopiranózt. Az elegyet ezután visszafolyatás közben forraljuk 3 óra hosszat, majd a reakció lezajlása után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist 40 g/l koncentrációjú nátrium-hidroxiddal mossuk, szárazra pároljuk; .a kapott sárga olaj vízmentes éterből kikristályosítható. Végül az elegyet metanolból átkristályosítjuk, így 22 g cím szerinti j-Q IV. példa [3-(4-Trifluormetil-benzoil)-fení!]-/3-D-xi!opiranozid (428 kódszámú vegyület, 53. példa) előállítása 55 Egy 250 ml-es lombikba egymás után a következő anyagokat adagoljuk: 9,4 g 3-(p-trifluormetil-benzoil)-fenol, 15 g acetil-bróm-xilóz, ezüst-oxid (frissen készítjük 40 g/l koncentrációjú nátrium-hidroxid és 14 g ezüst-mtrát reagáltatásával) és 100 ml acetonitril. Az elegyet gg 10-20 percig keverjük nilrogénatmoszférában, fény kizárásával. Szűrés és hidrolizálás után az elegyet ctil-acetáttal extraháljuk, 40 g/l koncentrációjú nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk. Az oldószer lepárlása után az elegyet átkristályosítjuk metanol és víz 1:1 térg5 fogatarányú elegyéből. 10 g (kitermelés 55 %) acetilezett 3
