191341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzoil- és alfa-hidroxi-benzil-feanil-glikozid származékok előállítására
1 191 341 2 A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű benzoil- és a-hidroxi-benzil-fenil-glikozid-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az új vegyületeknek értékes gyógyhatásúk van, elsősorban ulcus-ellenes szerként, vérlemezke-aggregációt gátló szerként, trombózisellenes és agyi vérellátást javító szerként alkalmazhatók. Az irodalomból ismeretesek vírusellenes hatású fcnil-glikozidok [Arita, H.: Carbohydrate Research, 62, 143—154 (1978)]. Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenil-glikozidoktó! szerkezetileg különböző, egy benzoil- vagy ö-hidroxi-benzil-csoportot tartalmazó vegyületek különösen alkalmasak ulcusok és keringési rendellenességekkel kapcsolatos megbetegedések, és legfőképp öregkori agyműködésí zavarok kezelésére. A találmány oltalmi körébe tartozik az (I) általános képletű vegyületek, valamint-amennyiben a képletben Z jelentése =CHOH csoport - azok diasztereoizomerjeinek előállítása. Az (I) általános képletben Z jelentése =CO vagy =CHOH képletű csoport; X2, X3, X4 és Xs azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom, klóratom, metilcsoport, metoxicsoport, hidroxilcsoport vagy nitrocsoport ; X, jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, hidroxil-, nitro-, amino-, dimetil-amino-, metil-, trifluor-metil-, metoxiesoport, -NCS, -NH-C(S)-OCH3 vagy -0C(CH3)2C02-CH-(CH3)2 képletű csoport; R jelentése ß-D-xilozil- vagy (ÜAc)3-/3-D-xilozilcsoport. Az -O-R csoport a Z csoporthoz viszonyítva orto-, méta- vagy para-helyzetben lehet. Ha X, jelentése -NH-CS-0-CH3 vagy -0-C(CH3)2- C02-CH-(CH3)2 képletű csoport, úgy az előnyösen para-helyzetben van a Z csoporthoz képest, és ebben az esetben X2, X3, X4 és Xs jelentése egyaránt hidrogénatom. A találmány oltalmi körébe tehát a benzoil-fenil-glikozid-típusú karbonilszármazékok [az (I) általános képletben Z jelentése =CO képletű csoport] és az a-hidroxi-benzil-fenil-glikozid-típusú karbanolszármazékok [az (I) általános képletben Z jelentése =CHOH képletű csoport] előállítása tartozik. A találmány szerint előállított vegyületek közül előnyösek azok, ahol az (I) általános képletben Xt jelentése hidrogén-, klór- vagy brómatom, metil-, hidroxil-, metoxi-, nitro- vagy tiocianocsoport, azok, amelyek képletében X2, X3, X4 és X5 jelentése egyaránt hidrogénatom és X, a Z csoporthoz képest para-helyzetű, -0C-(CH3)2-C02-CH(CH3)2 képletű vagy -NH-CS-OCH3 képletű csoport. __ A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatók elő egy (Ha) általános képletű fenil-fenol-származék - ahol a képletben Z, X-i, X2, X3, X4 és Xs jelentése a megadott - glikoziddá alakításával Koenig-Knorr módszere szerint [The Carbohydrates, Chemistry and Biochemistry, 2. kiadás, Academic Press, New York and London, 1972. 1A kötet, 295—301. oldalak]. Az eljárás során a (Ha) általános képletű fenolt egy halogén-acil-glikoziddal kondenzáljuk katalizátor, például higany-cianid, AgzO, AgC03, CdC03 vagy valamely tercier amin, például kollidin jelenlétében. A glikoziddá alakítást végezhetjük Hclferich módszere szerint is [idézett mű, 292—294. oldal], úgy, hogy az acil-glikozidot (Ha) általnos képletű fenollal Lewissav jelenlétében kondenzáljuk. A glikoziddá alakítást ezenkívül végezhetjük az úgynevezett orto-észter-módszerrel [idézett mű, 292-304. oldal]. Az előnyösen alkalmazható módszer a következő:- egy (11) általános képletű fenil-fenol-származékot — ahol a képletben Z, Xt, X2, X3, X4 és Xs jelentése a megadott, A jelentése hidrogénatom, vagy előnyösen nátrium- vagy káliumatom — egy glikozilszármazékkal, nevezetesen halogénezett gükozil-acetáttal vagy glikozil-acetáttal reagáltaiunk inert oldószerben, a glikozil-ncctnt-szarmazék reagenst a (11) általános képletű vegyüld 1 móljára számított 1,1—1,2 mól mennyiségében alkalmazva, majd — kívánt esetben a kapott terméket 1-4 szénatomos alkoholban, előnyösen metanolban forraljuk visszafolyatás közben fém-alkoholát, előnyösen magnézium-mctilát vagy nátrium-metilát jelenlétében; így a vegyületet dezacetilezziik. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint 1 mól (11) általános képletű fenil-fenol-származékot - ahol a képletben A jelentése nátrium- vagy káliumatom — egy (Hl) általános képletű halogénezett glikozil-acetát - ahol a képletben Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom az optimális hozam elérése érdekében, R jelentése adott esetben helyettesített glikozilcsoport, amelynek hidroxil- és aminocsoportjai védettek; előnyös védőcsoport az acilcsoport - 1,1-1,2 mólnyi mennyiségével reagáltatjuk poláros vagy apoláros inert oldószerben. Oldószerként elsősorban dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, dioxánt, metanolt, etanolt, acetonitrilt, nitro-metánt, dímetil-szulfoxidot vagy ezek egymással, vagy halogén-alkánokkal képzett elegyét, elsősorban a dimetil-formamid—diklór-metilén, dimetil-formamid—kloroform és dimetil-formamid-diklór-etilén elegyeket alkalmazzuk. Előnyösen alkalmazható oldószerként az acetonitril, amelyben a (11) képletű vegyület reagáltatását a (III) képletű vegyülettel 0 °C és az elegy refluxhőmérséklete közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, még előnyösebben szobahőmérsékleten hajtjuk végre 10—40 perc reakcióidővel, előnyösen 10—20 perc reakcióidővel a karbonilvegyületek előállításánál, amelyek képletében Z jelentése =CO képletű csoport, és 20-30 perc reakcióidővel a karbinolvegyületek előállításánál, amelyek képletében Z jelentése =CHOH képletű csoport. A kapott származékot kívánt esetben dezacetílezhetjük. Ha a képletben A jelentése hidrogénatom, előnyös a fent felsorolt katalizátorok valamelyiket, főképp Ag20-ot alkalmazni. A leírt eljáráson kívül, amellyel a karbonil- és karbinol-típusú (I) általános képletű vegyületek egyaránt előállíthatok, egy másik eljárás is alkalmazható a megfelelő karbonilszármazék karbinolszármazékká redukálására. A redukciót úgy hajtjuk végre, hogy egy Z helyén =CO csoportot tartalmazó (1) általános kép-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
