191302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromonnal és tiokromonnal szubsztituált új 1,4-dihidropiridinek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 191 302 6 metil-cellulóz, keményítő, polivinilpirrolidon), csúsztatóanyagok (pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav, nátrium-lauril-szulfát). A találmány szerinti eljárással előállított készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan, parenlerálisan, különösen periinguálisan vagy intravénásán adagoljuk. Orális adagolás esetében a tabletták készítésénél természetesen egyéb adalékanyagokat, így például nátriumcitrátot, kalcium-karbonátot, dikalciumfoszfátot, keményítőket, előnyösen burgonyakeményítőt, valamint zselatint és más hasonló anyagokat is alkalmazhatunk, továbbá csúsztatóanyagként magnézium-szteardtot, nátriumlauril-szulfátot és talkumot is használhatunk. Vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében, orális alkalmazásnál, a fentiekben felsorolt segédanyagok sorát még különböző ízjavító- és színezőanyagokkal egészíthetjük ki. Parenterális adagolásra alkalmas készítmény előállításánál a hatóanyagot alkalmas folyékony hordozóanyaggal keverjük el. Intravénás adagolásra alkalmas készítmények esetében a hatóanyag mennyisége 0.01 — 1 mg, előnyösen 0,01—0,5 mg/tcstsúlykilogramm, orális alkalmazás esetében pedig 0,01-20,0 mg, előnyösen 0,1-10 mg / testsűlykilogram monkén t. Mindazonáltal, adott esetben szükséges lehet a kezelendő állat testsúlyától, az adagolás módjától függően a fent megadott értékektől eltérni, és azokat az egyedi eseteknek, illetve az állatnak a gyógyszerrel szemben mutatott viselkedésének, az adagolás módjának, időtartamának függvényében megválasztani. így egyes esetekben elegendő lehet a fenti mennyiségeknél kevesebb, míg más esetekben szükség lehet azoknál nagyobb mennyiségek adagolása. Amennyiben a szükséges dózisok nagyobb mennyiséget tesznek ki, a napi adagot több kisebb részre osztva adagolhatjuk. Humán célú felhasználás esetén a fentiekben megadott dózisok adagolhatok, az egyéb kitételeket pedig értelemszerűen alkalmazzuk. 1. példa 2,6-Dimetil-5-nitro-4-{2-feml-4-oxo-4H-kromén-8-il)-l,4-dihidropiridin-3-karbomav-metil-észter előállítása 1(1) képletű vegyület/ 10—10 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-kromén-8-aldehidet, 3-amino-krotonsavmetil-észtert és nitroacetont 20 ml abszolút etanolban 3 órán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményítjük, és a kapott anyagot metanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 260 °C. Kitermelés: 14,7%. 5 2. példa 5-Ciauo-2,6-dimctil-4-(2-fenil-4-oxo-4H-tio-kro- 10 mén-8-il)-l,4-dihidropiridin-3-karbonsav-butil-észter előállítása 1(2) képletű vegyület/ 10-10 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-tio-kromén-8-aldehi^ 5 det, acet-ecetsav-butil-észtert és 3-amino-krotonnitrilt 30 ml etanolban egy éjszakán át visszafolyatás mellett melegítünk, majd betöményítjük és ecet-észterből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 9n 197-206 °C. Kitermelés: 19,2%. 3. példa 25 2,6-Dimetil-5-nitro-4-(2-feml-4-oxo-4H-tio-kromén-8-il)-l ,4-dihidropiridm-3-karbonsav-metilészter előállítása 1(3) képletű vegyület/ 30 20-20 mmól 2-fenil-4-oxo-4H-tio-kromén-8-alde-hidcl, nitro-acetont és 3-ainino-krotonsav-metil-észtert 30 ml etanolban visszafolyatás mellett 3 órán át melegítünk, majd betöményítjük, a kapott anyagot 1:1 arányú toluol/ecetsav-észterrel szilikagélen kroma-35 tografáljuk és az intezív sárga foltot izoláljuk. A termék olvadáspontja 209-211 °C (metanolból). Kitermelés: 16,9%. 10 4-35. példák Az 1. és 3. példa eljárása szerint még a következő 1. táblázatban felsorolt (1/1) általános képletű vegyülctckct állítottuk elő. 45 36-42. példák A 2. példa eljárása szerint még a következő 2. táb- 50 lázatban felsorolt vegyületeket (1/2 általános képlet) állítottuk elő. 1. táblázat Példa száma A-R1 Ra X Olvadáspont (°C) Analóg példák Kitermelés % 4 fenil-c2h5 S 209-211 3 13,6 5 fenil-ch2-ch2-ch3 s 268-270 3 21,3 6 fenil-(Cl lais CH a s 209 211 3 14,3 7 fenil —CI I2- CI I(C113)2 s 205-207 3 15,9 8 fenil —CHj—C6H5 s 143-145 3 17,2 9 fenil-(CH2)3-CH3 s >260 1 22,8 4
