191302. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kromonnal és tiokromonnal szubsztituált új 1,4-dihidropiridinek és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 191 302 4 Ismertek, vagy ismert eljárásokkal előállíthatok [pl. Bossert, Lieb. Ann., 680 (1964) 40]. A benzil-alkohollá való redukálást inert szerves oldószer, így például éter, például dioxán, dietil-éter, tetrahidrofurán, dimetoxi-etán, vagy aromás vegyületek, így például toluol vagy benzol jelenlétében végezzük. Redukálószerként alkalmazhatunk például alkálialumínium-hidrideket, így például lítium-alumíniumhidridet, vagy alkil-alumínium-hidrideket, így például diizobutil-alumínlum-hidridet. A reakciót előnyösen —100 és +60 °C, különösen -60 és +30 °C közötti hőmérsékleten végezzük, általában normál nyomáson, ele eljárhatunk emelt nyomáson is. A redukálószer mennyisége a szakember által megválasztott tetszőleges mennyiség, előnyösen legalább 4, és legfeljebb 8 hidrid-ekvivalens. A benzil-alkpholok oxidációját a redukciónál alkalmazott oldószerrel azonos oldószerben végezzük, de az ott megadottakon kívül alkalmazhatók még klórozott szénhidrogének is, így például kloroform vagy metilén-klorid, vagy ketonok, így például aceton. Oxidálószerként ismert oxidálószereket alkalmazhatunk, így például az átmeneti fémek oxidjait, például a mangán-oxidot. A reakciót normál nyomáson, általában —30 és + 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontja alatti hőmérsékleten végezzük, de eljárhatunk emelt nyomáson is. Az oxidálószert 3—20, előnyösen 5—10 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk és célszerűen a reakció folyamán időről-időre friss oxidálószert adagolunk a reakciókeverékhez. Olyan (II) általános képletű aldehidek előállítására, amelyek képletében X = 0, (H/3) általános képletű kroméneket, a képletben R1, R2 és A jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy A nem jelenthet alkilén-láncot és nem tartalmazhat S atomot, és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—10 szénatomos alkilcsoport, inert szerves oldószer jelenlétében ózonnal reagáltatunk, majd a kapott anyagot reduktív úton feldolgozzuk. A reakciónál kiindulási anyagként alkalmazott 8- alkenil-kromének ismertek, vagy ismert eljárás szerint előállíthatok (3 350 411 számú amerikai szabadalmi leírás és Synthesis, 1982, 221). A fenti azonos reakciónál alkalmazható szerves oldószerek például a klórozott szénhidrogének, így például a metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid, alkoholok, így például metanol vagy etanol, észterek, így például ecetsav-etil-észter, vagy savak, így például hangyasav vagy ecetsav. A reakciót —100 és 20 áC, előnyösen —80 és -30 °C közötti hőmérsékleten, a reduktív feldolgozást dimetil-szulfiddal, cink-porral, katalitikus hidrogénezéssel vagy nátriuni-ditionittal végezzük. Egy molekula kromonra csak egy molekula ózont használunk, hogy a további kettőskötések hasítását elkerüljük. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott ( I) általános képletű enaminok ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok [pl. A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc., 67, (1945), 1017]. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (IV) általános képletű keton-vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok [pl. J. O ?. Chem. 20, (1955), 927]. A találmán” szerinti eljárásnál kiindulási vegyületként alkalmazott (V) általános képletű keton-vegyületek ismertek, vagy ismert eljárások szerint előállíthatok, például, ha Y = 0: D. Bormann, Umsetzung von Diketen mit Alkoholen, Phenolen und Mercaplancii in Houbcl-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Vol., Vil 14, (1968), 233 és Y. Dikawa, K. Sugano és O. Yonemitsu, J. Org. Chem. 43, (1978), 2087. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként alkalmazott (VI) általános képletű enaminok ismertek vagy ismert eljárások szerint előállíthatok. A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként ilkalmazolt (VII) általános képletű bcnzilidén-vegyületek újak, de ismert eljárásokkal előállíthatok [pl. *j. Jones „The Knoevenagel Condensation” Org. Reactions Vol. XV, (1967), 204], A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek előre nem várt, értékes hatás spektrummal rendelkeznek. Szíverősítő hatásuk révén alkalmasak a szívkontraktilitás javítására, továbbá mivel megnövelik a Ca^-ionok sejtekbe való beáramlását, antihipotonikaként alkalmazhatók, továbbá alkalmasak a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya-irritációk esetén nyugtatóként, végül befolyásolják a szervezet só- és folyadékháztartását. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek felhasználásával ismert módon gyógyszerkészítményeket, így például tablettákat, kapszulákat, pirulákat, drazsékat, granulátumokat, aeroszolokat, szirupokat, emulziókat, szuszpenziókat és oldatokat állíthatunk elő, nem-toxikus, inert, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok és oldószerek alkalmazásával. E gyógyszerkészítményekben a hatóanyag tartalma C,5 és 90 súly % közötti mennyiség, a készítmény összsúlyára számolva. A találmány szerinti készítményeket úgy állítjuk elő, hogy például a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal és adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel elkeverjük, és amennyiben hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként szerves oldószereket is felhasználhatunk. A gyógyszerkészítmények előállításánál segédanyagként például a következő anyagokat alkalmazhatjuk: víz, nem-toxikus oldószerek, mint például paraffinok (pl. nyersolaj frakciók), növényi olajok (pl._földimogyoró-/szeszám-olaj), alkoholok (pl. etilalkohol, glicerin), glikolok (pl. propilénglikol, polie ilénglikol), szilárd hordozóanyagként például természetes kőzetlisztek (pl. kaolin, timföld, talkum, kréta), S/intctikus kőzctlisztek (pl. nagydiszperzitású kovasr v, szilikátok), cukrok (pl. répa-, tej- és szőlőcukor), emulgcálószcrck (pl. polioxietilén-zsírsav-észtcr, polioxietilén-zsíralkohol-éter, alkií-szulfonát, arilszulfon;it),. diszpergálószerek (pl. lignin, szulfit-szennylúg, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
