191299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó hatású 2(1H)-piridinon-származékok előállítására
7 191 299 8 2. példa 1,2 - dihidro - 3 - {4 - (1H - iinidazol - 1 - il) - fenil] - 6 - inctil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitril (alternatív eljárás), 1,0 gramm 1 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il] - 2 - propánon és 10 ml N,N-dimetilformamid-dietiíacetál 20 ml acetonitrüle! előállított keverékét egy éjjelen át kevertetjük. Az elegyet forgó bepárolóban betöményitjük,h maradékot 20 ml N,N-dimetilformamidban oldjuk és 0,46 gramm ciánacetamiddal és 0,6 gramm nátriummctiláttal kezeljük. Az elegyet 5 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük és a forgó bepárolóban betöményítjük. A maradékot 40 ml vízben szuszpendáljuk és a szilárd maradékot összegyűjtjük, majd 2-propanolból átkristályosítjuk. 0,2 gramm 1,2 - dihidro - 5 - [4 - ( IH - imidazol - I - il) - fenil]- 6 - mclil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitrilt kapunk, op. 298-300 °C. 3. példa 1,2 - dihidro - 5 - (4 - (luor - fenil) - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitril. 50 gramm 4-fluor-fenil-aceton és 162,5 ml N,N- dimetilformamid-dimetilacetál 75 ml acetonitrille! elkészített keverékét 12 órán át kevertetjük, majd a reakcióelegyet forgó bepárlóban betöményítjük. A visszamaradt szilárd anyagot 100 ml hexánban szuszpendáljuk és szűrjük. 59,6 gramm 4 - (dimelilamino) - *3 - (4 - fluorfenil) - 3 - butén 2 - ont kapunk. 59,6 gramm 4 - (dimetilamid) - 3 - (4 - fluorfenil) -3 - butén - 2 - on, 26,7 gramm ciánacetamid és 34,3 gramm nátrium-metilát 830 ml dímetilformamiddal elkészített keverékét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyet forgó bepárlóban betöményítjük. A visszamaradó szilárd anyagot 2 liter vízben szuszpendáljuk és egy éjjelen át kevertetjük. A vizes keveréket 12N HCl-val megsavanyítjuk, vízzel 4 liter térfogatra hígítjuk és 2 órán át kevertetjük. A szilárd terméket összegyűjtjük, 500 ml vízzel mossuk, majd etanolos mosást alkalmazunk. 55,4 gramm 1,2 - dihidro - 5 - (4 - fluor - feni!) - 6 - metil - 2 - oxo - 3 - piridin - karbonitrilt kapunk. 4. példa 1 [4 - ( 1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 2 - propánon 34,5 gramm 4 - [4 - 1H - imidazol - 1 - il] - benzaildehid (előállítására vonatkozóan 1. L. M. Szitkina, A. M. Szimonov, Him. Geterocikl. Szoed., Akad. Nauk Latv. SZSZR, 143, 1966; Chem. Abstr. 65, 13 686, 1966), 150 ml nitroetán és 8,3 g ammóniumjicetát keverékét 60 órán át visszafolyató hűtő alatt/orraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet forgó bepárolóban betöményítjük és végül nagyvákuumban szárítjuk. A maradékot, amely az 1 - ]4 - (1H - imidazol - 1 - il)- fenil] - 2 - nitropropént sztereoizomer keverék alakjában tartalmazza, tisztítás nélkül használjuk fel. A fentiek szerint előállított I - [4 - (IH - imidazol- I - il) - fenil] - 2 - nitropropén, 94,7 gramm vaspor és 1,2 gramm hidratált vas(IIl)klórid 50 ml metanollal és 170 ml vízzel elkészített keverékét visszafolyató hűtő alatt felforraljuk és 4 órán át csepegtetve 85 ml 12N sósavval kezeljük. A reakcióelegyet egy további órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrlctcl 40 %-os ammóniumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és az egész elegyet alaposan extraháljuk etilacetáttal. Az etilacetátos oldatot aktív szénnel kezeljük, magnéziumszulfát felett szárítjuk és forgó bepárolóban bepároljuk; sötétsárga olajat kapunk. Ezt az anyagot Waters Prep 500 A-n kromatografáljuk, szilikagél alkalmazásával. Az eluálást 2 % metanolt tartalmazó kloroformmal végezzük. A fő frakció I - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 2 - propanont tartalmaz. 5. példa I - ]4 - (2 - nitro - I - propenil) - fenil] - ! H - imidazol 292 gramm (1,70 mól) 4 - (1H - imidazol - 1 - il) - benzaldehid, 153,7 gramm (1,97 mól) 96 %-os nitroetán és 15,4 gramm (0,173 mól) béta-alanin 1000 ml n-butanollal elkészített keverékét 9 órán át visszafolyató hűlő alatt forraljuk. A reakcióelegyet egy éjjelen át lehűlni engedjük, a szilárd anyagot összegyűjtjük és egymás után éterrel és vízzel mossuk. 78,7 gramm sötétsárga kristályt kapunk, op. 119 — 120 °C. A szűrletet kb. 500 ml-re bepároljuk és 0 °c-ra hűtjük. Ily módon a termékből egy második frakcióhoz jutunk (súlya 87,2 gramm), op. 116— 118 °C. Az oldószer teljes mennyiségének ledesztillálása után vörös színű olajat kapunk, amely néhány napos állás közben kristályosodik. Ezt 200 ml n-butanollal hígítjuk, a keveréket hűtőszekrényben lehűtjük és a szilárd anyagot a fenti módon összegyűjtjük és mossuk. 44,7 gramm sötétsárga port kapunk, op. 110- 117 °C. (Az előállítás a következő helyeken leírt általános eljárások szerint történik: L. M. Szitkina, A. M. Szimonov, Him. Geterocikl. Szoed., Akad. Nauk Latv. SZSZR, 143, 1966; Chem. Abstr. 65, 13 686, 1966.) 6 — 8. példa A p-fluor-benzaldehid 4,5,6,7,-tetrahidro-lH- benzimidazollal, lH-benzimidazollal és 4-fenil-piperidinnel végrehajtott reakciója a következő termékeket szolgáltatja: 4 - (4,5,6,7 - tetrahidro - 1H - benzimidazol - 1 - il) - benzaldehid, op. 104 — 110 °C; 4 - (IH - benzimidazol - 1 - il) - benzaldehid, op. 96,5-98 "C és 4 - (4 - fenil - 1 - piperidinil) - benzaldehid, op. 117- 119 “C. 9—13. példa Az 5. példa szerinti eljárást követve, de a megfelelően helyettesített benzaldehidet használva a következő nitropropéneket kapjuk: I - [4 - (2 - nitro - I - propenil) - fenil] - IH - 1,2,4 - triazol, op. 141,5- 142,5 °C; 1 - [4 - (2 - nitro - I propenil) - fenil] 4,5,6,7 - tetrahidro - IH benzimidazol; 5 10 15 20 25 30 35 4P 45 50 55 60 85 5
