191299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívműködést fokozó hatású 2(1H)-piridinon-származékok előállítására
9 191 299 10 1 - (4 - (2 - nitro - I - propenil) - fenil] - benzimidazol, op. 147- 149 °C; 1 - [4 - (2 - nitro - 1 - propenil) - fenil] - acetamid ; 1 - [4 - (2 - nitro - 1 - propenil) - fenil] - 4 - fenil - piperidin, op. 148- 149 °C. 14. példa 1 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 2 - propánon Egy 5 literes, háromnyakú, hűtővel, adagolótölcsérrel és mechanikus keverővei ellátott lombikba betöltjük a következő összetételű keveréket: 218,4 gramm (0,954 mól) I - [4 - (2 - nitro - 1 - propenil) - fenil] - IH - imidazol, 449 gramm (8,04 mól) vaspor (0,044 mm-es lyukközegnek megfelelő), 6,4 gramm FeCl2 ■ 6Hj 0,350 ml metanol és 760 ml víz, A keveréket kevertetés közben forrásig melegítjük és visszafolyatás mellett 2,5 órán át csepegtetve 450 ml cc. sósavat adagolunk. A visszafolyatást 2 - 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 1,9 liter CH2Cl2-t és a keveréket 1 órán át intenzíven kevertetjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szervetlen szilárd anyagot háromszor mossuk 500—500 ml CH2Cl2-vel és a rétegeket elkülönítjük. A CH2CI2-s réteget MgS04 felett szárítjuk, majd szilikagél ágyon (600 gramm, 0,063-0,210 mm-es lyukbőségnek megfelelő) keresztül szűrjük; az ágyat 5 liter CH2Cl2-vel, majd 13 liter 10 % metanolt tartalmazó metilénkloriddal mossuk. Az oldószer bepárlása 126,7 gramm barna olajat szolgáltat, amely állás közben kristályosodik. A terméket a nátrium-hidrogénszulfátos addícíós terméken keresztül tisztítjuk; így 71,5-72,5 °C op.-ú terméket kapunk. 15 —19. példa A 14. példa szerinti eljárást követve, de megfelelően helyettesített nitropropéneket alkalmazva a következő propanonokat kapjuk: 1 - [4 - (1H - 1,2,4 - triazol - 1 - il) - fenil] - 2 - propánon, op. 97-98,5 °C; 1 - [4 - (4,5,6,7 - tetrahidro - 1H - benzimidazol - I - il) - fenil] - 2 - propánon, op. 105- 108 °C; I - [4 - (1H - benzimidazol - 1 - il) - fenil] - 2 - propánon; 1 - [4 - (acetamido) - fenil] - 2 -, propánon, op. 118-120 °C; 1 - [4 - (4 - fenil - 1 - piperidini!) - fenil] - 2 - propánon, op. 92-93 °C. 20. példa 1,2 - dihidro - 6 - metil - 2 - pxo - 5 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 3 - piridin - karbonitril 125,3 gramm (0,626 mól) 1 - [4 - (1H - imidazol - 1 - il) - fenil] - 2 - propánon es 134,2 gramm (1,13 mól/1,8 egyenérték) dimetilformamid-dimetilacetál 1 liter acetonitrillel elkészített oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük és a kapott keveréket a reakció teljessé tételére 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 600 ml CH2CI2-bcn oldjuk és az oldatot szilikagél ágyon (300 gramm, 0,025 - 0,053 mm1 lyukbőség) szűrjük át, majd az ágyat 3,0 liter CH2Cl2-vel és 3,0 liter 5 % metanolt tartalmazó metilénkloriddal mossuk. Az oldószer ledesztillálása után 132 gramm sötétbarna szilárd anyagot kapunk, amelyet közvetlenül, tisztítás nélkül használunk fel 132 gramm (0,514 mól) fenti 4-(dimetilamino)-3- buíén-2-on-származék és 47,5 gramm (0,565 mól) 2- ciánacetamid 800 ml N,N-dimetilformamidban oldott keverékéhez kevertetés közben hozzáadunk 62,0 gramm (1,15 mól) nátrium-mctilátot és a kapott reakcióelegyet 120 'Ó ra melegítjük és 3 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk A reakcióelegyet vákuumban, forgó bepárolóban bepároljuk. A koncentrátumot kb. 600 ml metanollal és 100 ml ecetsavval kezeljük és a szuszpenziót 15- 30 percen át kevertetjük. Jégben való lehűtés után a rozsdaszínű szilárd anyagot összegyűjtjük és metanollal mossuk, majd éterrel kezeljük. 65,8 gramm terméket kapunk, op. : 295 — 296,5 °C (bomlik). 1 gramm ilyen anyagot 10 ml dimetilformamidból átkristályosítunk; 0,70 gramm p.a. anyagot kapunk, op.: 306- 307 °C (bomlik). 21 — 24. példa A 20. példa szerinti eljárást követve, de megfelelően helyettesített propanonokat alkalmazva a következő piridinonokat kapjuk: 1.2 - dihidro - 6 - metil - 2 - oxo - 5 - [4 - (5H - 1,2,4 - triazol - I - il) - feni!] - 3 - piridin - karbonitril, op, 309-310 ”C (bomlik); 1.2 - dihidro - 6 - metil - 2 - oxo - 5 - (4 - (4,5,6,7 - tetrahidro - 1H - benzimidazol ! - il) - fenti] - 3 - piridin - karbonitril, NMPv spektrum hexadeutero - dimctil - szulfoxid - oldatban: jeleket mutat 12,8 (bs, IH); 8,15 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,5 (s, 4H); 25 (m, 4H); 3,3 (m, 4H) és 2,3 (s, 3H) ppm-nél a tetrametil-szilán jelek alatt; 1.2 - dihidro - 6 - metil - 2 -oxo - 5-[4-(ÍH- benzimidazol - I - i!) - fenil] - 3 piridin - karbonitril, op. 350-353 *C (bomlik); N - [4 - (5 - ciano • 1,6- dihidro - 2 - metil - 6 - oxo- 3 - piridinil) - fenil] - acetamid, op. 312-314 °C (bomlik). 25. példa 1,2 - dihidro - 6 - metil - 2 oxo - 5 - (4 - (IH - imidazol -1 - il) - fenil] - 3 - piridin - karbonitril - monohidroklorid 55,8 gramm 1,2 - dihidro - 6 - metil - 2 - oxo - 5 [4 - (IH - imidazol -1 - il) - fenil] - 3 - piridin - karbonitrilt 500 ml 10 %-os vizes metanolban szuszpendúsunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben pH 2 eléréséig cc sósavat adunk. Egy éjiden át 0 °C-on való hűtés után a szilárd anyagot összegyűjtjük hideg metanollal, majd éterrel mossuk és 2 órán át vákuumban szárítjuk. 62,6 gramm monohidrokloridoí kapunk, világos bézsszínű por alakjában, op. 322 - 326 “C (beiíslik). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
