191290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenil-piperidin-származékok enantiomerjeinek előállítására
13 191 290 14 receptorok befolyását a dopa-képződésre, és igy biztosítja a kedvező lehetőséget csak külön a preszinaptikus autoreceptorok befolyásának tanulmányozására [ld. Hjorth és mtsai.,Life Sei. 28, 1225—1238 (1981)]. Mindkét enantiomernek a dopa képződésre gyakorolt hatását blokkolja a dopamin-receptor antagonist» haloperidol. Ezen észleletek erős bizonyítékot szolgáltatnak a preszinaptikus dopamin receptorok (autoreceptorok) stimulálására. A GBL-lel vagy reserpinncl előzetesen nein kezelt patkányokban a két enantiomer különbözőképpen hat a dopa képződésre 0,053 és 64 mg/kg közötti dózisoknál: a (+)-forma csökkenést okoz, míg a (-)forma növekedést okoz a dopa-képződésben a striatumban, és nem okoz változást a limbikus tartományban. Ezek a változások a dopa-képződésben összeillenek a dopamin metabolitok, a (3,4-dihidroxi-fenil)ecetsav és homovanillinsav szintjeiben fellépő megfelelő változásokkal. A két enantiomer ezen differenciáló hatását alább magyarázzuk. 2. Bizonyíték a (+)-3-PPP posztszinaptikus dopaminerg receptor agonista hatására Reserpinnel kezelt patkányokban a (+)-3-PPP a helyzetváltoztatási aktivitás jelentékeny fokozódását okozza 0,25 és 64 mg/kg közötti dózisoknál. A hatást haloperidol blokkolja. Ezek az észleletek erős bizonyítékot biztosítanak (+)-3-PPP posztszinaptikus dopaminerg receptorokra gyakorolt stimuláló hatására. A (—)-forma a motorikus aktivitásnak csak nagyon gyenge stimulálását okozza reserpinnel előkezelt patkányokban, jelezve a posztszinaptikus dopaminerg receptorokra való stimuláló hatás látszólagos hiányát. 3. Bizonyíték a (-)-3-PPP posztszinaptikus dopaminerg receptor antagonísta hatására A dopamin receptor agonista apomorfin helyzetváltoztatási stimuláló hatását (-)-3-PPP antagonizálja. Ez a hatás bőr alá adott 8 mg/kg (-)-3-PPP dózis után félreérthetetlen, de 2 mg/kg után nem. így a posztszinaptikus receptor antagonist» aktivitás nagyobb dózist igényel, mint a preszinaptikus receptor agonista aktivitás, ami 0,25 mg/kg dózisok után egyértelmű. A (—)-3-PPP előbb említett dopa-képződést serkentő és a patkány striatumban a dopamin-metabolit szinteket emelő képessége további bizonyítékot szolgáltat a posztszinaptikus dopamin receptorok blokádjára, ami a dopaminerg neuronok visszacsatolás közvetítésü stimulációját eredményezi. Továbbá a (—)-3-PPP-t és a raccm 3-PPP-t összehasonlítottuk apomorfin-indukált helyzetváltoztatási stimuláció antagonizmusra vonatkozólag. A 3-PPP valamelyik formáját bőr alá 8 mg/kg dózisban 20 perccel, és apomorfint 1 mg/kg dózisban bőr alá 5 perccel azelőtt injektáltuk, mielőtt a patkányokat 30 percre a Motron-ba tettük. A táblázatban látható a 30 perc alatti érintések átlaga ± a módszer standard hibája és a kísérletek száma (n). Amint az 1. táblázatban látható a (-)-3-PPP antagonizálta az említett stimulációt, míg a racemát nem. A 3-PPP (-)-fovmájámik meglepő imtngonls/.likus hatása van a (+)-amfclamin tájékozódási mozgást stimuláló hatásával szemben. Ez a hatás valószínűleg a preszinaptikus dopaminerg receptorok egyidejű stimulálásának és a posztszinaptikus dopaminerg receptorok részleges blokádjának eredménye. A jelenleg használatban lévő összes major antipszichotikus szer potenciális amfetamin nntagonista, és az ilyen aktivitást jósolnak az antipszichotikus hatásnak. Következtetés A szóban forgó vcgyrilctek centrálisán ható szelektív dopamin autoreceptor stimuláló ágensek, és így klinikailag nagy érdeklődésre számot tartók pszichotikus betegségek, például skizofrénia és számos más beteges állapot, például késleltetett mozgászavar, Huntington-féle chorea, alkoholizmus és kábítószeres visszaélés kezelésében. Az említett pszichotikus betegségek és más beteges állapotok esetlegesen a centrális dopamin transzmisszió patologikus fokozódásával kapcsolatosak. A találmány szerinti vegyületekkel elkerülhetők a choreás típusú extrapiramidális motorikus zavarok. Az ismert racérnátokkal összehasonlítva a találmány szerinti tiszta cnantiomerek a preszinaptikus dopamin agonista aktivitáson kívül váratlan posztszinaptikus dopamin antagonista aktivitás birtokában jobb hatásossággal rendelkeznek a javasolt kezelésben. 1. táblázat Apomorfin-indukált tájékozódási mozgás stimuláció antagonizmus Segédanyag (Kontroll) 174 ± 15 (10).\ Apomorfin 513 + 35 (1°)f (-)-3-PPP + apomorfin 276 ± 50 (5)b (±)-3-PPP + apomorfin 443 ± 26 (5)c> a) eltér a kontrolitól, p < 0,001 b) eltér az apomorfin tói, p < 0,005 c) nem lényegesen különbözik az apomorfin tói; eltér a kontrolitól, p< 0,001. A találmány kivitelezésének legjobb módja A találmány kivitelezésének legjobb módját az (—)-3-(3-hidroxi-fenil)-N-propil-piperidin és sóinak előállítása és ezen vegyület gyógyászati alkalmazása jelenti. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 35 8
