191284. lajstromszámú szabadalom • Eljőárás 2-(3-formil-amino-4-hidroxi-fenil-imino)-imidazolidin és sói, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 191 284 2 A találmány tárgya eljárás az (1) képletö új imidazolidin-származék, ennek sói és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Számos 2-(fenil-imino)-imidazolidin-származék ismert, amelyeket a 0017487 számú európai szabadalmi leírás, a 2417502 számú francia szabadalmi leírás, valamint a 4262005 és a 4290971 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. Ugyancsak a találmány körébe tartoznak a találmány szerinti vegyületek tautomer formái is. A találmány szerinti eljárással az (I) képletü vegyületet az 1. reakcióvázlat szerint állitjuk elő. A reakcióvázlatnak megfelelően p-hidroxi-anilint 2-metil-tio-l-imidazolinnal reagál tatunk, gyenge bázisban előnyösen piridinben és így 2-(4-hidroxi-feniliminoj-imidazolidint kapunk; ezt salétromsavval nitrálva 2-(4-hidroxi-3-nitro-fenil-imino)-imidazolidint állítunk elő, melyet hidrogénező katalizátor, mint szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezve 2-(3- amino-4-hidroxi-fenil-imino)-imidazolidin képződik; az utóbbit hangyasavval reagáltatjuk ecetsavanlúdrid jelenlétében. Az alábbi példa bemutatja a találmány szerinti eljárást. Az elemanalízisek és az infravörös és mágneses magrezonanciaspektrumok igazolják a vegyidet feltételezett szerkezetét. 1. példa 2 -(3 -Formil -a minő 4 -hi dro xi -fen il -im in o)imidazolidin-hidroklorid 1.2-(4-Hidroxi-fenil-imino)-imidazolidin 16,35 g (0,15 mól) 4-hidroxi-fenil-amin és 38,4 g 2-metil-tio-l-imidazolin-hidrogén-klorid elegyét 150 ml piridinben 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A képződött tiolt híg kénsavban oldott kálium-permanganáttal kicsapjuk. A keveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd éterre öntjük és éterrel mossuk. A keveréket etanollal felvesszük. Petrolétert adunk hozzá és a kapott kristályokat leszívatjuk. A kapott 2-(4-hidroxi fenil-imino)-imidazolidinhidroklorid olvadáspontja 220—222 °C. 2. 2-(4-Hidroxi-3-nitro-fenil-imino)-imidazolidin 13,25 g (48,9 millimól) 2-(4-hidroxi fenil-imino)imidazolidin-hidrokloridot 200 ml ecetsavban oldunk környezeti hőmérsékleten és 3,14 ml salétromsavat (fajtömeg = 1,42) adunk hozzá. 10—15 perc múlva a keveréket éterbe öntjük. Szűrés és etanolból való átkristályosítás után a kapott 2-(4-hidroxi-3-nitrofenil-imino)-imidazo!idin-hidroklorid olvadáspontja 231-233 °C. 3. 2-(3-Amino4-hidroxi-fenil-imino)-imidazolidin Parr-készülékben 344,5 kPa nyomás alatt 3,5 g 2- (4-hidroxi-3-nitro-fenil-imino)-imidazolidint 80 ml dimetil-formamidban és 10 % palládium/szén jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátor eltávolítása után a roakcióclcgyet éterbe öntjük és a felülúszót dekantáljuk; a maradékhoz etanolt és petrolétert adunk, és a képződött kristályokat leszívatjuk. A kapott 2-(3-amino4-hidroxi-feml-imino)-imidazolldin-lüdroklorid olvadáspontja 217 °C. 4.2-(3-Formi!-amino4-hidroxi-fenil-imino)imidazolidin-hidroklorid Lombikba bemérünk 5 ml hangyasavat és 0,4 ml ecetsavanhidridet és 15 percig 0°€-on keverjük; ezután hozzáadunk 914 mg (4 millimól) 2-(3-amíno-4-hidroxi-fenil-i,nlno)-imidazolidin-hidrokloridot. 30 percig keverjük, majd a reakcióelegyet éterbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk és etanol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 2-(3-formll-ainl»o4-hidroxl-fcnll-lmino)imidazolidin-hidroklorid olvadáspontja 226 °C (bomlás közben). A találmány szerinti eljárással előállított vegyülettel farmakológiai vizsgálatokat végeztünk; főként a gyomornedvei választásra gyakorolt hatásukat vizsgáltuk. A találmány szerinti vegyidet toxieitását intrapcritoneális alkalmazás után határoztuk meg CD törzsű hím egereken; a DLS0 — 100 mg/kg. A gyomornedvelválasztásra kifejtett hatást Shay módosított eljárásával (Gastroenterology 5, 43 [1945]) határoztuk meg Pascaud és Laubie (Arzneim. Forsch. 10, 1547 [1971]) leírása szerint. 200—250 g súlyú hím CD-egerektői a szilárd táplálékot 48 órával a kísérlet előtt megvontuk és válogatás nélkül csoportokra osztottuk őket. Az állatoknak orálisan 4 ml langyos fiziológiás konyhasóoldatot adtunk, majd utána azonnal éterrel elaltatjuk őket. Hasfal! metszés után a gyomortartalmat a gyomor enyhe nyomása közben a patkóbélen át kiürítettük és a pylorust elkötöttük. Ezt követően szubkután azonnal befecskendeztük a fiziológiás sóoldatban oldott (1) képletű vegyületei. 4 órával a pylorus lekötése után az állatokat megöltük, a nyelőcsövet elkötöttük és a gyomrot kivettük. A gyomortartalmat összegyűjtöttük és 4000 g sebességgel 3 percig centrifugáltuk. Vért vagy 0,6 ml térfogatot meghaladó szilárd anyagot tartalmazó mintákat kiöntöttük. Megmértük a térfogatot és az aciditást nátrium-hidroxid-oldattal tiírálva határoztuk meg. Olyan koncentrációjú nátrium-hidroxid-oldattal titráltunk, melynek 1 ml-e 5 mg sósavval egyenértékű. Két titrálást végeztünk: 1. a dimetil-amino-azo-benzo! (Topfer-reagens) átcsapási pontjáig, pH 3,5-ig (a szabad sósav titrálása) 2. a fenolftalein átcsapási pontjáig, pH 8,5-ig (az össz-aciditás titráiása). Az eredményeket mikroekvivalens/4 h/100 g formájában fejeztük ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyidet csökkenti a gyomornedv térfogatát és savasságát. 0,1 mg/kg adagot alkalmazva a csökkenés 45 %. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
