191264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás relatív biológiai hatású 7-oxo-prosztaciklin-származékok előállítására
1 191 264 2 2. példa 7-oxo-11,15-diacetil-16,17,18,19,20- pentanor-15-ciklopentil-PG I2- metilészter (I, ahol R1 = metil), 380 ing (0,79 mmól) 6 - hidroxi - 7 - oxo - 11,15 - díacetil - 16,17, ! 8,19,20 - pentanor - 15 - ciklopentil - PGI, - metilészter 30 ml benzolos oldatához 3 mg p-toluol-szulfonsavat adunk, majd 15 percig szobahőmérsékleten és 3 órán át 60 "C-on kevertetjük. A melegítés során vízleválasztó feltétbe összesen 5 ml benzolt desztillálunk ki. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 0,6 g neutrális aiumínium-oxiddal 2 órán át kevertetjük. Az alumíniumoxidot kiszűrjük, a szűrletet részlegesen bepároljuk és az anyagot 20 g Kieselgél G adszorbensen rövid-oszlop kromatográfiás módszerrel hexán — eíil-acetát 2:1 eluenssel kromatografáljuk. Izolálható 199 mg 7 - oxo - 11,15 - diacetil -16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - cíklopentil - PGI2 - metilészter színtelen olaj formájában. Rf = 0,43 (1 hexán - 1 etü-acetát) ÍR (cm-1), film: 2950, 1745, 1715, 1650, 1160. UVmax (nm) = 287, 1 g = 3,96. 3. példa 7-oxo-16,17,18,l 9,20-pentanor-15- ciklopentil-PGl2-metil-észter 198 mg (0,43 mmól) 7 - oxo - 11,15 - diacetil - 16,17,18, i 9,20 - pentanor - 15 - cíklopentil - PGÍ2- metilészter 30 m! abszolút metanolos oldatához 0,25 ml 1M metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanolt vákuumban 0 °C-on eltávolítjuk, az anyagot 50 ml éter és 7 ml víz eiegyében 0 "C-on oldjuk, a fázisok elválasztása után az éteres oldatot 10 ml telített sóoldattal mossuk, majd 0,5 g neutrális alumínium-oxiddal és 0,2 g csontszénnel kevertetjük, szűrjük, végül trietilamin jelenlétében nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlással 135 mg 7-oxo -16,17,18,19,20 - pentanor- 15 - ciklopentil - PGI2 - metilészlert nyerhetünk tisztán, színtelen olaj formájában. Rf = 0,36 (1 hexán — 1 aceton) UVmax = 287 nm, lg = 3.856 4. példa 7-oxo-16,17,18,19,20-pentanor- 15-cik lopen til-PGI2-nátriumsó 220 mg (0,63 mmól) 7 - oxo - 16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - ciklopentil - PGI2 - metilésztert 10 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 2 ml 1 mólos xizes nátrium-hidroxid oldatot és 3 órán keresztül 40 °C-on kevertetjük. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 20 ml desztillált vízben oldjuk. A vizes oldatot kirázzuk 2x 5 ml éterrel, majd a vizes fázist 1 N nátrium-hidrogén-szulfat oldattal ph = 6 értékre savanyítjuk 0 °C-on, és 2 x 10 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist további nátrium-hidrogén-szulfát oldattal 0 °C-on pH = 4 értékre savanyítjuk, és újabb 2 x 20 ml eíil-acetáttal mossuk. Valamennyi etil-acetátos szerves fázist egyesítjük és 2 x 5 ml telített sóoldattsl mossuk. Az oldatot 0,6 g neutrális alumíniumoxiddal és 0,2 g csontszénnel kevertetjük 10 percig, majd szűrjük. Ezután az oldathoz 20 ml vizet adunk és 0,1 N nátrium-hidroxid oldattal pH = 7,2 —7,3 értékre közömbösítjük. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist kirázzuk 10 ml vízzel. Az egyesített vizes fázist bepárolva, majd szárítva 190 mg 7 - oxo - 16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - cikloperAi! - PGI2 - nátriumsót nyerünk. A cím szerinti vegyület vizes oldatának használatához az előbb leírt utoisó, vizes oldat bepárlást nem szükséges elvégezni, az oldat közvetlenül használható. VRK: az anyagot sav formában futtathatjuk, Rf = 0,30 (20 benzol — 10 dioxán- 1 ecetsav) TR: (cm'1, KBr): 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615. 5. példa 7-oxo-16,17, ! 8,19,20-pentanor- 15-ciklopentil-PGI2-nátriumsó 740 mg (0,74 mmól) 7 - oxo - 11,15 - diacetil -16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - ciklopentil - PGI2 - metilészter 50 ml metanolos oldatához 0,5 ml 1 M metanolos nátrium-metoxid oldatot adunk és a reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A metanol részleges eltávolítása után (össztérfogat kb. 20 ml) 5 m! IN nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá és 40 °C-on 3 órán át kevertetjük A metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A reakcióelegy feldolgozása megegyezik az előző példában leírttal. 6. példa 7-oxo-l 1,15-diacetil-16,17,18,19,20- pentanor-15-ciklohexil-PGlj-metilészter 1010 mg (2,25 mmól) 11,15 - diacetil -16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - ciklohexil - PG I2 - metilészter 20 ml vízmentes dioxánnal készült oldatához 374 mg (3,4 mmól) szelén-dioxidot adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán át 85 °C-on kevertetjük argon atmoszférában. A reakció végbemenetele után a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten ! g neutrális alumínium-oxidot adunk és 15 percig kevertetjük. Az elegyet szűrés után részlege-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
