191264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás relatív biológiai hatású 7-oxo-prosztaciklin-származékok előállítására
191 2(4 2 kán i.v. bolus injekcióban adott vegyüiet vérnyo- mázott töltő, hígító, íz és illat befolyásoló, formulámáscsökkentő hatásából kaptuk. zást megkönnyítő, pH és ozmózisnyomás beállító, Anti- Relatív Hipotenzív Relatív aggregáció hatékonyság hatás hatékonyság H‘/H2 IC50 ng/ml H1 EDS0/pg/kg H2 PGI2Na 1 1 7-oxo-PGI2Na 15 0,066 16,17,18,19,20 - pen- 1,6 0,625 tanor - 15 - ciklopentil - 7 - oxo - PGl.Na Látható, hogy a vegyüiet szelektivitását tekintve a ciklopentil-analóg közel százszor szelektívebb a prosztaciklinnél, de lényegesen szelektívebb a 7- oxo-PGI--nátrium sónál is. Az (I) általános képletü vegyüietek különös elő- 2C nye a PGí2-ve! szemben, hogy orálisan is alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyüietek biológiai hatásaik alapján gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra Természetesen1 ilyen esetekben a szervetlen kationt tartalmazó sók közül csak a farmakológiailag elfogadhatók jöhetnek számításba. Ezen készítmények felhasználhatók olyan betegségek megelőzésére, illetve gyógyítására, mint a perifériás érbetegségek (artherosclerosis obliterans, Bürger-kór, diabeticus angiopethia), a végtagok keringésének javítása, szívinfarktusban az infarktus nagyságának és a halálozások számának csökkentése. 3g Alkalmasak az. anginás betegségek számos fajtájánál a rohamok számának és erősségének csökkentésére, különböző típusú egyéb keringési megbetegedések, pl. pulmonáris hypertensio és szívelégtelenség gyógyítására. Hatásuk értékes lehet az 40 agyi ischalmiák prevenciójában és gyógyításában. Felhasználhatók továbbá az asztma gyógyításában, a gesztrointesztinális rendszer fekély és egyéb megbetegedéseiben, máj és hasnyálmirigy betegeknél. Alkalmas továbbá az extrakorporális keringé-45 seknél (vese-kemodialízís, szív-tüdő gép) a trombocitaveszteség megakadályozására önmagában vagy heparinnal kombinálva. Újabb felhasználás tumoros betegeknél a metasztázis gátlása. A készítményekkel végzett orvosi kezelésnél 50 előny, hogy intravénásán, szubkután, intramuszkulárisan és orálisan (gasztrointesztinálisan) is adagolhatok. Szükséges mennyiségük 0,0001 - 10 mg/ kg. A pontos dózis a kezelendő elváltozástól, a megbetegedés súlyosságától, a gyógyszer odajutási 55 sebességétől, a beteg, illetve a kezelendő szerv egyedi érzékenységétől és reagálási képességétől függ. A szükséges dózisokat, valamint a legcélszerűbb alkalmazási módot szakember szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. A gyógyászati készítmények előállításánál az ilyen készítmények elkészítésénél szokásosan alkal-0,16 1 1 6,5 0,024 2,75 21,2 0,0075 83,3 illetve stabilizáló, felszívódást elősegítő sth. adalékanyagokat használunk fel. Az előállított készítmények szilárdak (tabletták, kapszulák, drazsék, porok, labdacsok stb.), folyékonyak (infúziós, inhalációs vagy injekciós oldatok, borogató folyadékok, kanalas orvosságok, cseppek stb.) vagy félfolyékony készítmények (krémek, kenőcsök, balzsamok, kúpok stb.) lehetnek. A leírásban ismertetett anyagok használhatók egyedüli hatóanyagként vagy más hatóanyaggal történő kombinációban. Példák I példa 6-hidroxi-7-oxo-í 1,15-diacetil- 16,17,18,19,20-pen tanor-15-ciklopentil- PGIi-metilészter 605 mg (1,25 mmól) 6 - metoxi - 11,15 - diacetil 16,17,18,19,20 - pentanor - 15 - ciklopentil - PGI, - metilesztert oldunk 6 rn! dioxán és 0,5 ml viz elegyében. Hozzáadunk 210 mg (1,89 mmól) szeíén-dioxidot és a reakcióelegyet 60 °C-on kevertetjük 2 órán át. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vákuumban eliávoítjuk. A maradékot hígítjuk 50 ml etil-acetáttal, mossuk 2 x 10 ml vízzel, 5 %-os nátrium-hidrogénxarbonát oldattal, amíg a pH 7,5 — 8 nem lesz, befejezésül mossuk telített sóoldattal, majd magnézium-szulfáton szárítjuk. Az így kapott nyers terméket 200 g Reanal Kieselgél C adszorbensen 50 % lexán-etil-acetát eluenssel kromatografáljuk, rövid-oszlop kromatográfiás módszerrel. 380 mg 6 - hidroxi - 7 - oxo - 11,15 - diacetil - 16,17,18,19,20 pentanor - 15 - ciklopentil - PGI, - metilészlert izolálunk vörös olaj formájában. VRK: Rf: 0,18 (1 hexán — 1 etil-acetát) ! IR: (cm-1, film): 3400, 2950, 1740, 1150. 3
