191258. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trio-azol-származékok előállítására
1 191 258 2 sen 1 — 100 mg — célszerűen 5 — 50 mg - (II) általános képletű hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák alakjában állíthatjuk elő. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy azt a példákra korlátoznánk. /. példa 1,5 g 2,4 - diklór - a - (1,2,4 - triazol - 1 - il) - acetofenon, 1,6 g trimetil-szulfoxónium-jodid, 1,4 g 3-(4-klór-sztiril)-l ,2,4-triazol, 0,8 g kálium-hidroxid és 15 ml tercier butanol elegyét keverés közben 16 órán át 70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk és a gumiszerű maradékot etilacetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A gumiszerű maradékot K60 szilikagélen közepes nyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá (MPLC) és előbb 75 : 25 térfogatarányú kloroform-petroléter (fp.: 60-80 °C) eleggyel, majd 2 :98 térfogatarányú metanolkloroform-eleggyel eluáljuk. Ily módon 1 - (2,4 - diklór - fenil) - 2 - [3 - (4 - klór - sztiril) - 1,2,4 - triazol - 1 - il] - 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - etanolt (op. : 155- 157 °C) és 1 - (2,4 - diklór - fenil)- 2 - [5 - (4 - klór - sztiril) - 1,2,4 - triazol - 1 - il]- 1 - (1,2,4 - triazol - 1 - il - metil) - etanolt (op. : 193-196 °C) kapunk. Kitermelés: 15%, illetve 2 %. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(4-kIór-sztiril)-l,2,4-triazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g 4-klór-fahéjsavnitrilt 10 ml dietil-éter és 5 ml vízmentes etanol elegyében keverés közben 0 °C-on oldunk. Az oldaton 1 órán át hidrogén-klorid-gázt vezetünk keresztül és a képződő oldatot 16 órán át 5 °C-on állni hagyjuk. A kiváló fehér kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. A fehér szilárd anyagot 5 ml etanoiban oldjuk. Az oldathoz egymás után 5 ml trietil-amint, majd 2 g formilhidrazid és 15 ml etanol oldatát adjuk és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A keletkező oldatot 1 órán át visszafolyató hütő 5 alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, az etil-acetátos réteget vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó gumit K60 szilikagélen 10 közepes nyomású folyadékkromatografálásnak vetjük alá és kloroformmal eluáljuk. A kapott 3-(4- klór-sztiril)-1,2,4-triazol 178— 182 °C-on olvad. A fenti eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált 2,4 - diklór - fenil -)x - (1,2,4 - triazol - 1 - il) 15 - acetofenont a következőképpen állíthatjuk elő: 20 g a,2,4-triklór-acetofenont 25 ml acetonitrilben oldunk és az oldathoz visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 6,2 g (1,2,4- triazol, 13,4 g kálium-karbonát és 25 ml acetonitril 20 oldatát adjuk. Az adagolás befejeződése után az oldatot lehűlni hagyjuk és 2 órán át keverjük. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos réteget elvá- 25 lasztjuk, vizzel és nátrium-klorid-oldattai kétszerkétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot K60 szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. A kapott 2,4-diklór- 3q a-(l,2,4-triazol-l-il)-acetonon etil-acetát és petroléter (fp.: 60 — 80 °C) elegyébő! történő kristályosítás után 116—117 °C-on olvad. 35 2-13. példa Az 1. példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-(4-klór-sztiril)-l,2,4-triazol helyett a megfe- 40 lelő helyettesített triazol-származékot alkalmazzuk. Az alábbi táblázatban feltüntetett (XXXIII) általános képletű vegyületeket kapjuk: A példa száma R4 R5 Op. °C Kitermelés, % 2. metil H 166- 169 5 3. H izobutil 175-176 9 4. H 3-fenil-propil-102- 105 4 5. H a-metil-sztiril-149- 151 13 6. a-metil-sztiril-H 185- 187 4 7. H a-metil-ß-fenil-etil-110-113 12 8. H fenil-152-155 17 9. piperidino-metil-H 181-183 8 10. 3-trilluormetil-sztiril H 193- 196 3 . 11. H 3-trifluormetil-sztiril-136- 139 9 12. H 4-fluor-a-metil-sztiril-119-122 17 13. H 3-piridil-176- 179 16 4
