191250. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirazolo [1,5-a] piridin-származékok előállítására
3 191 250 4 ridhoz 25,3 g izovajsavanhidrídet és 5 ml pírídint adunk. Az elegyet olajfürdőben 7 órán át 140 °C-on visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az izovajsavanhidrid felesleget metil-alkohollal elbontjuk, majd a reakcióelegyet 100 °C-on bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz vizet és kálium-karbonátot adunk, és a kapott lúgos elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extrák - tumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A kapott barna olajos anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 3,90 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 Â hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva ibolyásan fluoreszkál. Az eljárás hozama 44,4%. 3. példa 6-Etil-3-hidoxi-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]pindin előállítása 3,9 g a 2. példa szerint előállított vegyülethez 40 ml 107o-os hidrogén-klorid-oldatot adunk. Az elegyet vízfürdőben 2 órán át 100 °C-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet tömény vizes ammóniaoldattal (28%-os) pH 11-re lúgosítjuk, a képződő csapadékot kiszűrjük, majd meleg etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük, és kis térfogatra pároljuk be. Ezt az anyagot kevés etil-acetátból kristályosítva 2,32 g kívánt terméket nyerünk halványsárga tűkristályok formájában. Az eljárás hozama 81,8%. A termék olvadáspontja 106—107 °C. 4. példa 6-Etil-3-propionil-oxi-pirazolo[l,5-a]pmdin előállítása 600 mg az 1. példa szerint előállított vegyülethez 5,1 g propionsavanhidridet adunk. Az elegyet vízfürdőn 4 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet betöményítjük, majd a 2. példában ismertetett módon tisztítjuk. Ily módon 607 mg kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 A hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva kéken fluoreszkál. Az eljárás hozama 75,1%. 5. példa 3-Etoxi-karbonil-oxi-6-etil-2-izopropil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 1,02 g a 3. példa szerint előállított vegyületet 50 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot hozzáadjuk 1,09 g etil-klóríormiáthoz. A reakdóelegyhez 1,0 g trietil-amint csepegtetünk, és az elegyet vízfürdőn 60 °C- on 1 órán át visszaolyatás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. Ezután a lehűtött elegyet 50 ml vízzel diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szárazra pároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 1,02 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 A hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva ibolyásan fluoreszkál. Az eljárás hozama 73,9%. 6 6. példa 3-Etoxi-karbonil-metü-oxi-6-etil-2-izopropil-pirazolo[1,5-a]piridin előállítása 1,25 g a 3. példa szerint előállított vegyületet 20 ml etil-alkoholban oldunk és az oldathoz 400 mg káüumhídroxid 20 ml etil-alkoholban készült oldatát adjuk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten körülbelül 10 percig keverjük, majd 2,0 g etil-bróm-acetátot adunk hozzá és vízfürdőn 1 órán át visszafolyatás mellett 90 °C-on forraljuk. A kapott fehér csapadékot kiszűrjük az elegyből, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyagot hexánnal extraháljuk, majd a hexános extraktumot aktív szénnel színtelenítjük, bepároljuk és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Ily módon 1,13 g kívánt terméket nyerünk halványsárga olaj formájában. A kapott olaj 3650 A hullámhosszúságú ultraibolya sugárral besugározva kékeszölden fluoreszkál. Az eljárás hozama 63,8%. 7. példa 3-K art oxi-metil-oxi-6 -etil-2 -izopropil-pirazolo[l ,5-a ]piridin előállítása 500 mg a 6. példa szerint előállított vegyülethez 20 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet vízfürdőn 1 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután a reakcióelegyet jégfürdőbe hűtve 2n hidrogén-klorid-oldattal pH 3-ra savanyítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük és benzol, hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 83,9%-os hozammal 374 mg kívánt terméket nyerünk színtelen por formájában. A termék olvadáspontja 118—119 °C. 8. példa 3-p Fluor-benzil-oxi-2-p-fluor- fenil-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 7,0 g p- fluor-benzoesavat 20 ml nátrium-szulfáton szárított benzolban oldunk, majd 25 ml tionil-kloridot adunk hozzá és az elegyet 4 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 60 °C-on bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 20 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot hozzáadjuk 2,7 g 1-arnino-2-/hidroxi-metil/-piridinium-klorid - amely R3 jelentésében hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletéi vegyület — és 4,6 g kálium-karbonát 30 ml vízben készült elegyéhez, majd az így kapott elegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot kiszűrjük az oldatból, a kloroformos fázist elkülönítjük, bepároljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként kloroformot alkalmazunk. Metil-alkoholból való átkristályosítás után 17,0%-os hozammal 994 mg kívánt terméket nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A termék olvadáspontja 221 °C. 9. példa 2-p-Fluor-fenil-3-hidroxi-pirazolo[l,5-a]piridin előállítása 20 ml etil-alkoholban 700 mg a 8. példa szerint előállított vegyületet oldunk, és az oldathoz 20 ml ! n nátrium-hidroxidot adunk. Az elegyet 90 °C-os vízfürdőben 30 percig visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 1,7 ml tömény hidrogén-kloriddal semlegesítjük, majd 50 ml vízzel meghígítjuk. A kapott csapadékot kiszűrjük az elegyből, majd benzolból átkristályosítjuk. Ily módon 48,8%os hozammal 223 mg cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen tűkristályok formájában. A kapott vegyület olvadáspontja 178-179 °C. A 2., 3. és 5. számú vegyületeket a 3. példa, a 8-12. és 20. számú vegyületeket a 4. példa, a 13., 14. és 16. 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
