191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására
A találmány tárgya eljárás bizonyos dihidropiridin-származékok, különösen bizonyos 1.4-dilúdro-piridin-származékok, amelyeknek a 2-es helyzetű oldalláncában nitrogéntartalmú csoport van és amelyek isémiaellenes és magasvérnyomás ellenes szerekként alkalmazhatók, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti vegyülctek a kalciumnak a sejtbe való bejutását csökkentik és így képesek a kardiális öszszehúzódást késleltetni vagy megakadályozni, amiről azt tartják, hogy a kalcium isémiás körülmények közötti sejten belüli felhalmozódásának a következménye. Az isémia alatti túlzott kalcium-beáramlás számos további káros hatással járhat, amely tovább veszélyezteti az isémiás szívizmot. Ilyen hatások például az oxigén ATP termelésére való csökkent hatékonyságú felhasználása, a mitoczondriális zsírsavak oxidációjának aktivitása és feltehetően a sejtelhalás elősegítése. Így a vegyületek különböző szív állapotok, így angina pektorisz, szívaritntiák, szívrohamok és szívnagyobbodás kezelésére vagy megelőzésére használhatók. A vegyületek értágító hatásúak is, mivel képesek megakadályozni a kalciumnak az érszövet sejtjeibe való beáramlását, s így' magasvémyomás ellen és a szívgörcs kezelésére szintén használhatók. Több kalcium antagonista hatású 4-aril-dihidro-piridin-származék ismert, így például a nifedipin néven forgalmazott ilyen vegyület. Ezt a vegyületcsoportot Bossert és munkatársai írták le az Angew.Chem.Int. Ed., 1981., 20., 762. irodalmi helyen. A 60 674 számú európai szabadalmi leírás olyan 4-aril-dihidropiridin-származékokat ismertet, amelyek 2-es helyzetben diszubsztituált amino-alkoxi-metil-csoportot hordoznak. A találmány új, (1) általános képletü 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására vonatkozik, ebben a képletben R jelentése egy vagy két halogénatommal helyettesített fenilcsoport, R1 és R2 egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkil-csoport, n jelentése 2, 3 vagy 4, R3 hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-metil- vagy ciano-metil-csoport, amelyekben X oxigén- vagy kénatom, R5 1—4 szénatomos alkilcsoport, aminocsoport, 1—4 szénatomos alkil-amino-csoport, 3—6 szénatomos cikloalkil-amino-csoport, (1—4 szénatomosjalkoxi-karbonil-metil-amino-csoport, karbamoil-metil-amino-csoport, karboxi-metil-amino-csoport, amino-etil-amino-csoport, hidrazino-csoport, oxocsoporttal helyettesített pirimidil-amino-csoport, egy vagy két oxocsoporttal, halogén atom mai, morfolinocsoporttal vagy N-(l—4 szénatomos)alkil-piperazinocsoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, hattagú aromás heterogyűrűs csoport, oxocsoporttal helyettesített, öttagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, tienil-, kino- Ü1-, morfolino-, furoil-amino-csoport, 1-4 szénatomos alkil-csoporttal és (1—4 szénatomosjalkil-karbonil-anáno-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport, vagy ha R4 -C(=0)R5 általános képletü csoport, R5 jelenthet hidrogénatomot vagy trifluor-mctil-csoportot is, R6 hidrogénatom, cíanocsoport, (1-4 szenatomos) alkoxi-karbonil-csoport. (1—4 szénatomos Jalkil-karbonil-csoport, (1—4 szénatomos)alkil-szulfonil-csoport, fenil-szulfonil-csoport vagy nitrocsoport és R7 jelentése amino-, (1—4 szénatomosjalkil-karbonil-amino-, di(l —4 szénatomos)alkil-amino-(2—4 szénatomosjalkil-anáno-csoport vagy tiazolil-amino-csoport. Az egy vagy több aszimmetriacentrumot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek egy vagy több enantiomer pár formájában léteznek, és ezek a párok vagy az egyes izomerek fizikai módszerekkel, például a szabad bázisok vagy alkalmas sók frakcionált kristályosításával vagy a szabad bázisok kromatografálásával elválaszthatók. A találmány magában foglalja az egyes elválasztott párok, valamint azok elegyeinek, így a racém elegyeknek és az elkülönített d- és 1- optikailag aktív izomer formáknak az előállítását. R5 jelentése előnyösen 4-metil-l-piperazinil-, morfoliro-, l-imidazolidin-2-on-, tienil- és kinolil-csoport. A „halogénatom ’ fluor-, klór-, bróm- és jódatomot jelent. Az alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénián cúak. R jelentése előnyösen 2-klór-fenil- vagy 2,3-diklór-fen;l-csoport. R1 és R2 előnyösen metil- vagy etilcsoport, különösen, ha R1 metilcsoport és R2 etilcsoport, n előnyösen 2. R3 előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. R4 előnyösen -COR5 általános képletü csoport, amelyben R5 hidrogénatom, metil-amino-, karbamoil-metil-amino- vagy 2-piridon-5-il-csoport; -CSR5 általános képletü csoport, amelyben R5 aminocsoport; -C(=NR6)R7 általános képletü csoport, amelyben R6 cíanocsoport és R7 metil-amino-csoport; és-S02 R5 általános képletü csoport, amelyben R5 amino-, metil-amino-, ciklopentil-amino-, 2-tienil-, 8-kinolil- vagy 2-(4-metil-piperazin-l-il)-pirid-5-il-csoport. A találmány szerint az (I) általános képletü vegyületeket különböző eljárásokkal állítjuk elő a következőképpen. a) Az (I) általános képletü karbamidokat és tiokarbamidokat, amelyek képletében R4 -(OX)R5 általános képletü csoport és X jelentése oxigén- vagy kénatom, R5 jelentése amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, 3—6 szénatomos cikloalkil-amino-, (1—4 szénatomosjalkoxi-karbonil-metil-amino-, oxocsoporttal helyettesített pirimidil-amino-csoport, egy vagy két oxocsoporttal, halogénatommal, morfolinocsoporttal vagy N-(l—4 szénatomosjalkil-piperazino-csoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó hattagú aromás heterogyűrűs csoport, oxocsoporttal helyettesített öttagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített hattagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, tienil-, kinolil-, morfolino-, fúrói;- amino-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és (1—4 szénatomosjalkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített tiazolílcsoport, egy (II) általános képletü amin — ebben a képletben R, R1, R2, R3 és n jelentése a fenti - és kálium-danát vagy egy (III) általános képletü izocianál vagy izotiocianát — ebben a képletben X oxigénvágy kénatom és Rs 1-4 szénatomos alkil-, 3-6 szén -5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
