191220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-származékok és az azokat tartalmazó antiisémiás és vérnyomáscsökkentő szerek előállítására
atomos cikloalkil-, (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-metil-, oxo-csoporttal helyettesített pirimidilcsoport, egy vagy két oxocsoporttal, halogénatommal, morfolinocsoporttal N-(l—4 szénatomos)alkil-piperazinocsoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, hattagú aromás heterogyűrűs csoport, oxocsoporttal helyettesített, öttagú, két nitrogén atomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, 1—4 szénatomos alkiicsoporttal helyettesített hattagú, két nitorgénatomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, tienil-, kinolil-, morfolino-, furoil-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és (1—4 szénatomos )alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport — reakciójával állítjuk elő. A reakciót egyszerűen úgy végezzük, hogy a reaktánsokat a reakció szempontjából iners szerves oldószerben szobahőmérsékleten néhány óra hosszat együtt keverjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 jelentése -C(=X)R5 általános képletű csoport és R5 karbamoil-metil-amino- vagy karboxi-metil-amino-csoportot jelent, könnyen előállíthatjuk olyan vegyületekből, amelyekben R5 (1—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-metil-amino-csoport, tömény ammónium-hidroxiddal reagáltatva a megfelelő amidokat, hidrolízissel, például híg nátrium-hidroxiddal végzett hidrolízissel pedig a megfelelő savakat kapjuk. Azokat a karbamid-származékokat, amelyekben R4 -C(=X)RS általános képletű csoport és X oxigénatomot, R5 pedig aminocsoportot jelent, a fentiekhez hasonlóképpen állítjuk elő a (II) általános képletű aminból és kálium-danátból. b) Azokat a tiokarbamid-származékokat, amelyekben R4 -C(=S)R5 általános képletű csoport és R5 amino-, 1—4 szénatomos alkil-amino-, vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-amino-csoportot jelent, úgy álh'tjuk elő, hogy először a (II) általános képletű amint tiofoszgénnel reagáltatjuk, és a kapott izotiocianát közbenső terméket ammóniával vagy 1—4 szénatomos alkil-aminnal vagy 3—6 szénatomos cikloalkil-aminnal továbbalakítjuk. A (II) általános képletű amin és a tiofoszgén reakcióját kényelmesen úgy végezhetjük, hogy az amin víz és metilén-klorid elegyével készült oldatához porított kalcium-karbonát jelenlétében keverés közben adjuk a tiofoszgént. Néhány óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd az izotiocianát közbenső terméket tartalmazó szerves réteget elválasztjuk, és a terméket elkülönítjük, ezt etanolos ammónia-oldattal vagy a megfelelő amínnal melegítve a tiokarbamid-származékot kapjuk. c) Egy másik eljárás szerint az olyan (I) általános képletű karbamid-származékokat, amelyekben R4 -C(=X)R5 általános képletű csoport és X oxigénatomot, R5 karbamoil-metil-amino-, amino-etil-amino-, oxocsoporttal helyettesített pirimidil-amíno- vagy furoil-amino-csoportot vagy hidrazino-csoportot jelent, úgy állítjuk elő egy (II) általános képletű aminból, hogy először N,N*-karbonil-diimid-azollal reagáltatjuk, majd a kapott imidazolil-karbonil-származékot egy aminnal vagy egy hidrazinnal, például karbonil-metil-aminnal, amino-etil-aminnal, a megfelelő NH2-heterogyűrűs vegyülettel, vagy hidrazinnal alakítjuk tovább. d) Azokat az (I) általános képletű amidokat, amelyekben R4 -C(=X)R5 általános képletű csoport és X oxigénatomot jelent, R5 jelentése hidrogénatom, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil- vagy egy vagy két oxocsoporttal, halogénatommal, morfolinocsoporttal vagy N-(l—4 3 szénatomos)alkil-piperazinocsoporttal helyettesített, egy vagy két nitrogénatomot tartalmazó, hattagú aromás heterogyűrűs csoport, oxocsoporttal helyettesített, öttagú, két nitrogénatomot tartalmazó telített heterogyűrűs csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített hattagú, két nitrogénatomot tartdmazó telített heterogyűrűs csoport, tienil-, kinolil-, morfolino-csoport, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal és (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoporttal helyettesített tiazolilcsoport, szintén (II) általános képletű aminokból állítjuk elő oly módon, hogy R9COOH általános képletű savval vagy az abból képzett savanhidriddel, savkloriddal vagy aktivált származékkal reagáltatjuk, ebben a képletben R9 hidrogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy a megfelelő heterogyűrűs csoport. Így az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (R4 = = formilcsoport) vegyületeket hagyományos formilezési reakcióval, például hangyasav és ecetsavanhidrid elegyét használva állítjuk elő. Azokat a vegyületeket, amelyekben Rs trifluor-metil- vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, hasonlóképpen könnyen állítjuk elő a megfelelő savanhididdel piridinben. Az Rs helyén heterogyűrűs csoportot tartalmazó vegyületeket különösen könnyen álh'tjuk elő a megfelelő karboxi-helyettesített heterogyűrűs vegyületből kapcsolási reakcióval, például diimid kondenzálószert, így például l-(3-dimetil-amino-propil)-3- -etil-karbodiimidet használva. Egy másik lehetőség szerint az olyan esetekben, amikor például a heterogyűrűs csoport 1-piperidil- vagy 1-piperazinil-csoport, a heterogyűrűs vegyületet először foszgénnel reagáltatjuk az -N-COC1 közbenső termék előállítására, amelyet aztán a (II) általános képletű aminnal (I) általános képletű ve-, gyületté alakítunk. Mindezek a reakciók hagyományosak és a végrehajtás körülményei is jól ismertek a szakember szánára épp úgy, mint más lehetőségek és variációk. e) Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R4 -C(=NR6)R7 általános képletű csoport, szintén (II) általános képletű aminokból állítjuk elő egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatva, ebben a képletben R6 jelentése a fenti, R10 tiometil-, aminovagy (1—4 szénatomos)alkil-karbonil-amino-csoport és abban az esetben, amikor R10 jelentése tiometilcsoport, a terméket 1—4 szénatomos alkil-aminnal, dialkil-amino-alkil-anúnnal vagy amino-tiazollal reagáltatjuk. A (II) általános képletű amin és a (IV) általános képletű vegyület reakcióját úgy hajtjuk végre, hogy a reaktánsokat többé-kevésbé ekvimoláris mennyiségben a reakció szempontjából inert szerves oldószerben együtt melegítjük. Általában elegendő a melegítést etanolban a forrás hőmérsékletén néhány órán át végezni, és ezután a terméket egyszerűen az oldószer eltávolításával izoláljuk és hagyományos eljárásokkal tisztítjuk. Abban az esetben, amikor R6 hidrogénatom és R10 aminocsoport, a (IV) általános képletű vegyület az S-metil-izotiokarbamid, amely szulfátja formájában könnyen reakcióba vihető és így olyan helyettesítetlen (I) általános képletű guanidin-származékok keletkeznek, amelyekben R4 jelentése -C(=NH)NH2 csoport. Ezt szulfonil-halogeniddel tovább reagáltatva olyan vegyületeket kapunk, amelyekben R6 -S02(1—4 szén atomos )alkil-csoport vagy -S02-aril-csoport. Ha R1 0 jelentése metil-tio-csoport, a kapott metil-izotiokarbamidot egy megfelelő aminnal általában etanolban, szobahőmérsékleten és tipikusan éjszakán át reagáltatjuk, és a terméket az oldószer lepárlása útján különít220 4 3 191 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
