191212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszintetikus cefen-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 191 212 8 fin-szulfid)-il-ecetsav-pentaklórfenilésztert. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet 1 napon át, majd 60 ml abszolút éterbe öntjük, a kivált terméket szűrjük. Hozam: 94%. Op.: 114-116 °C IR-spektrum (KBr): 1775 cm’1 1735 cm"1 1680 cm’1 1610 cm'1 1530 cm'1 NMR-spektrum: (DMSO-d6) (100 MHz) (ppm): l,28(t,9H), 2,12(s,3H), 3,14(q.6H), 3,52(AB,2H), 4,08(s,lH), 4,12(s,lH), 7,3—8,2(m,10H), 9,04(d,lH), Analízis: C30H38 06N3S2P = 631, 52 Számított: Talált: N% = 6,65 N% = 6,46, 6,34 S% = 10,15 S% = 9,92, 10,06 11. példa (Difenil-foszfm-oxid)-il-acetamido-cefalosporánsav trietilammónium só előállítása 1 mM 7-ACA-t és 0,3 ml trietilamint oldunk 4 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 1 mM (difenil-foszfrn-oxid)-il-ecetsav-pentaklórfenilésztert. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet 1 napon át, majd 50 ml hideg abszolút éterbe öntjük, a kivált terméket szűrjük. Hozam: 86% Op.: 98-100 °C NMR-spektrum: (DMSO-d6) (100 MHz) (ppm): l,28(t,9H), 2,12(s,3H), 3,16(q,6H), 3,54(q,2H), 3,84(s,lH), 3,98(s,lH), 5,02(q,2H), 5,12(d,lH), 5,68(q,lH), 7,5—8,l(m,10H), 9,04(d,lH), IR-spektrum (KBr): 1780 cm’1 1740 cm'1 1680 cm’1 1615 cm’1 1540 cm’1 Analízis: C30H3807N3S0 = 615,5 Számított: Talált: N% = 6,82 6,19; 6,25 S% = 5,20 5,66; 5,69 12. példa i(3f a-( difenil-foszfinoj-acetamidof-fenilacet-amido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav-trietilammóniumsó előállítása A 11. példában megadott módon járunk el, kiindulási anyagként cefalexint és difenil-foszfrnoecetsavpentafluorésztert alkalmazva. Hozam: 86% Op.: 143-145 °C 13. példa 7-ß\/Difenil-foszfin-oxid/-il] -acetamido]- dezacetoxi-cefalosporánsav előállítása 2,14 g (10 mM) 7-ADCA-t és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk 70 ml vízben, majd hozzáadunk 5,2 g difenil-foszfinoxid-il-ecetsav-pentaklór-fenil-észter 60 ml-es tetrahidrofurános oldatát. A reakcióelegyet N2 atmoszférában 24 órát keverjük szobahőmérsékleten. A továbbiakban az 1. példa szerint eljárva 60%-os termeléssel nyerjük a cím szerinti vegyületet. IR-spektrum: 1792 (7C0 laktám) 1618 (7 amid IT) 1532 (y amid II.) 14. példa 7ß[f a-difenil-fos:fin-oxid-iïj-acetamido]-fenilacetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav trietil-ammónium só előállítására 0,7 g cefaloxint felveszünk 10 ml vízmentes metiléntíikloridban, majd hozzáadunk 0,8 ml trietil-amint és 0,9 g (difenil-foszfinoxid-il)-ecetsav pentaklór-fenil észtert. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk másnapig, és 200 ml vízmentes éterbe öntjük. A kivált terméket szűrjük. Hozam: 85%. Op.: 121 °C ÍR (KBr): 1772,1670,1600,1530 cm’1 1H NMR (100 MHz, DMSO-d6, 5): 1,28 (t, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,16 (q, 6H), 3,8 (s, 1H), 3,96 (s, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 5,74 (q, 1H), 7,4-8,1 (m, 15 H, aromás), 8,84 (d, 1 NH), 9,44 (d, 1 NH). 15. példa 7ß\(a-difenil-foszfin-szulfid-il)-acetamido]-fenilacetamido-3-dezacetoxi-cefalosporánsav trietil-ammónium só 0,86 g cefale.xinből és 1,3 g (difenil-foszfin-szulfid-il)ecetsav pentaklór-fenil észterből készítjük a 13. példánál leírt módon. Hozam: 80% Op.: 125-125,5 °C ÍR (KBr): 1775,1670,1600,1530 cm'1 !H NMR (100 MHz, DMSO-d6, S): 1,25 (t, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,12 (q, 6H), 4,02 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,98 (d, 1H), 5,64 (d, 1H), 5,72 (q, 1H), 7,4—8,2 (m, 15 H, aromás), 8,84 (d, 1NH), 9,40 (d, 1NH). 16. példa (Difenil-foszfin-oxid)-il-acetamido-cefalosporánsav trietilammónium só előállítása 4.98 g (10 mM) dífenílfoszfino-acetamido-cefalosporánsavat 40 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldatba teszünk, majd kevertetés közben 0 °C-ra hűtjük/ és 2,5 ml 30%-os hidrogénperoxiddal oxidáljuk. A reakciót vékonyréteg kromatográfra segítségével követjük. A reakció lezajlása után az elegyet etilacetáttal hozzuk össze (50 ml), majd 40%-os foszforsavval pH 2-re savanyítjuk. Összerázva az etilacetátos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk (MgS04), és bepároljuk. A szulfoxidot foszfortribromiddal redukálva kapjuk a célvegyületet, amelyet trietilammónium sója formájában kristályosítunk. Hozam: 88% Op.: 99-100 °C 17. példa (Difen il-főszfin -szu lfidfíl-acetamido-cefalosporánsav előállítása 4.98 g (10 mM) difenilfoszfino-acetamido-cefalosporánsavat (3. példa) és 2 ml trietilamint oldunk 50 ml abszolút benzolban, majd 1 g kénpor hozzáadásával nitrogén atmoszférában kevertetjük melegítés közben. A reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfra segítségével követjük. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 1 M-os 0 °C-os sósavval eldörzsöljük, majd az így kiváló (difenil-foszfrn-szulfid)-il-acetamido-cefalosporánsavat szűrjük,és vízzel savmentesre mossuk. Hozam: 88%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50-5 60 65 5
