191212. lajstromszámú szabadalom • Eljárás foszfor-tartalmú félszintetikus cefen-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 191 212 6 4. példa (Difenil-foszfin-szulfid)-il-acetamido-cefalosporánsav 1,36 g 7-ACA-t és 0.42 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk 30 ml vízben, majd hozzáadunk 2,62 g (difenil-foszfm-szulfid)-il-ecetsav-pentaklórfenilésztert tartalmazó 40 ml tetrahidrofuránt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át, majd a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék vizes fázist 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist előbb jéggel hütjük és 2 n sósavval pH 3-ra savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az utóbbi extrakció savas fázisát szárítjuk magnéziumszulfáton, és bepároljuk. Az így kapott olajos termék abszolút,éterrel - petroléterrel kristályosítható. Hozam: 467c Rf: 0,18 (benzol-etilacetát-jégecet = 7:3:1) Op.: 118-120 °C IR-spektrum: 1795 (7C0 laktám) (KBr) 1740 (7C0 észter) 1680 (7 amid I.) 1530 (7 amid II.) Analízis: C24H23 06N2 S2P = 530,48 Számított: Talált: N% = 5,27 N% = 5,61 S% = 12,06 S% = 12,59 5. példa (Difeml-foszfin-oxid)-il-acetamido-cefalosporánsav előállítása 2,73 g (10 mM) 7-ACA-t és 0,84 g nátriumhidrogénkarbonátot oldunk 40 ml vízben, majd hozzáadunk 5,08 g difenil-foszfm-oxid-il-ecetsav-pentaklórfenil-észtert tartalmazó 20 ml tetrahidrofuránt. Szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet 24 órán át, majd vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A tetrahidrofurán eltávolítása után a maradék vizes oldatot 3x20 ml etilacetáttal extraháljuk, a vizes fázist jéggel hűtjük, majd 2 N sósavval pH 3-ra savanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk. A terméket éterpetroléterből kristályosítjuk. Hozam: 62%. 6. példa Acilezés közvetlenül savval: 1,3 g (difenil-foszfm-oxid)-il-ecetsavat oldunk 10 ml dimetil-formamidban, majd 0 °C-on becsepegtetünk 1,03 g (5 mM) diciklohexil-karbodiimidet 5 ml száraz diklórmetánban oldva. Fél órán át keverjük a reakcióelegyet 0 C°-on, majd hozzáadjuk az előzőleg elkészített 7-ACA-trietilamin sójának dimetilformamidos oldatát. (1,36 g 7-ACA + 0,7 ml trietilamin 10 ml dimetilformamidban feloldva.) Tovább keverjük a reakcióelegyet (0—5 °C) 1 éjszakán át, majd 200 ml jeges vízbe öntjük, 2 N sósavval savanyítjuk, és a terméket szűrjük. Hozam: 70% Op.: 123-124 °C Rp: 0,15 (benzol-etilacetát-jégecet ; = 7:3:1) IR-spektrum: 1805 cm’1 (7C0 laktám) (KBr) 1745 cm'1 (7co észter) 1635 cm’1 (7 amid I.) 1540 cm’1 (7 amid II.) Analízis: C24H2 3 07N2 SP = 514,4 Számított: Talált: N7 = 5,44 N7 = 5,75 S% = 6,22 S%= 6,37, 6,46 7. példa 7ß-[(a-difenil-foszßno)-acetamido \-fenilecet-amido-3-dezacetoxi-eefalosporánsav-trietil-ammómium só előállítása 1 mM cefalexint és 0,3 ml trietilamint oldunk 4 ml dklórmetánban, majd hozzáadunk 1 mM difenilfoszfino-ecetsav-pentaklórfenilésztert. Szobahőmérsékleten állni hagyjuk N2-atmoszférában a reakcióelegyet 1 napon át; majd 50 ml hideg petroléterbe öntjük, a kivált terméket szűrjük. Ha olajosodik a termék, feloldjuk száraz diklórmetánban, majd hideg abszolút éterbe öntjük, szűrjük. Hozam: 70% Op.: 142,5-146 °C IR-spektrum (KBr): 1790 cm’1 1620 cm’1 1680 cm'1 1550 cm'1 Analízis: C36H4305SP = 674,5 Számított: Talált: N% = 8,30 N% = 8,19; 8,20 8. példa Difenilfoszfino-acetamido-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil]-cefalosporánsav előállítása 1,64 g (5 mM) 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cefalosporánsavat és 0,7 ml trietilamint feloldunk 15 ml dimetilformamidban, majd hozzáadunk 2,46 g difenil-foszfinoecetsav-pentaklórfenilésztert. Szobahőmérsékleten, N2-atmoszférában, keverjük a reakcióelegyet 20 órán át, majd kb. 200 ml jeges vízre öntjük, és 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 N sósavval savanyítjuk pH 3-ra és a terméket szűrjük. Hozam: 34%. IR-spektrum: 1778 cm"1 (7C0 laktám) (KBr) 1627 cm’1 (7amidI.) 1533 cm’1 (7 amid II.) Analízis: C24H2 304N6 S2P = 554,44 Számított: Talált: N%= 15,15 N%= 15,22 15,31 S% =11,54 S% =11,57 11,51 9. példa Difenilfoszfino-acetamido-3-/(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil/-cefalosporánsav-trietilammónium só előállítása 1 mM 7-amino-3-(l-metil-tetrazol-5-il)-tiometil-cefalosporánsavat és 0,3 ml trietilamint oldunk 4 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 1 mM difenilfoszfinoecetsav-pentaklórfenilésztert, és N2-atmoszférában állni hagyjuk a reakcióelegyet 1 napon át. Ezt követően 100 ml hideg abszolút éterbe öntjük, a kivált terméket szűrjük, abszolút éterrel mossuk. Hozam: 42% IR-spektrum (KBr): 1780 cm'1, 1675 cm’1 1605 cm'1, 1530 cm’1 Analízis: C30H38 04N7S2 P = 655,54 Számított: Talált: N% = 14,95 N%= 14,76, 14,77 10. példa ( Di fenil-főszfm-szulfid)-il-acetamido-cefálosporánsav-trietil-ammónium só előállítása 1 mM 7-ACA-t és 0,3 ml trietilamint oldunk 4 ml diklórmetánban, majd hozzáadunk 1 mM (difenil-fosz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
