191209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia-ellenes hatású 4h-fúró [3,2-b] indol-származékok előállítására
1 191 209 7 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű antiallergiás hatású 4H-furo[3,2-bj-indolok- ahol a képletben R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkoxicsoport, R[ jelentése 1-4 szénatomszámú alkilvagy fenilcsoport, R2 jelentése 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése valamely -COOA-csoport, ahol A jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy valamely gyógyászatilag alkalmazható aminkation. vagy R3 jelentése (VI) vagy (VII) képletű csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben R jelentése hidrogénatom, Rí és R2 jelentése metilcsoport, R3 jelentése -COOA-tól eltérő — és a (VII) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható, bázisokkal alkotott sóinak előállítására oly módon, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületek közé tartozó (V) általános képletű észtert — ahol a képletekben R, R2, R2 jelentése a fenti és R4 rövidszénláncú alkilcsoportot képvisel — kívánt esetben a megfelelő karbonsavvá hidrolizáljuk, majd az észtert vagy a karbonsavat kívánt esetben a megfelelő lH-tetrazoI-5-il-vegyületté vagy N-(lH-tetrazol-5-il)-karboxamiddá alakítjuk és kívánt esetben ezt követően egy bázissal elkészítjük a kapott (I) általános képletű N-(lH-tetrazol-5-il)-amid valamely gyógyászatilag alkalmazható sóját. A találmány tárgya továbbá eljárás a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek bármelyikét hatékony mennyiségben tartalmazó antiallergiás hatású gyógyszerkészítmények előállítására, oly módon, hogy az (1) általános képletű vegyületek bármelyikét valamely gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal keverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. A találmány szerinti legértékesebb vegyületek az alábbiak: 3-etoxi-4-fenil-4H-furo[3,2-b]indol-2-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3.7- dimetoxi-4-fenil-4H-furo[3,2-b]indol-2-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3.7- dimetoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2- -b]-indol-2-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3-etoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2-b]indol-2-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3-metoxi-4-fenil-2-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2-bjindol, 3-etoxi-4-fenil-2-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2-b]indol, 3-metoxi -4-fenil-4H-furo [ 3,2-b jindol-2-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3-metoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2-bjindol-2-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3-metoxi-4-metil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2- -b]indol-2-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3- etoxi-7-metoxi-4-fenil-4H-furo[3,2-b]indol-2-karbonsav és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3-etoxi-7-metoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo [3,2-b]indol-2-karboxamid és gyógyászatilag alkalmazható sói, 3-metoxi-4-metil-2-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2-b jindol, 3.7- dimetoxi-4-fenil-2-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo[3,2- -b jindol 3.7- dimetoxi-4-fenil-4H-furo[3,2-b]indol-2-karbonsav-trisz/-hidroxi-metil/-amino-metán-só, 3.7- diinetoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo [3,2-b]indol-2-karboxamid-nátriumsó, 3.7- dimetoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo [3,2-bJindol-2-karboxamid-L-Marginin-só, 3.7- dimetoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo [3,2-bjindol-2-karboxamid-piperidin-só, 3.7- dimetoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo [3,2-bjindol-2-karboxamid-hemi-l ,2-etán-diamin-só, 3-etoxi-7-metoxi-4-fenil-N-/lH-tetrazol-5-il/-4H-furo [3,2-b]indol-2-karboxamid-L-W-arginin-só. Hasonló szerkezetű gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatású furo[3,2-b jindol származékokról a 4 288 596. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás számol be. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — ahol R3 jelentése karboxilcsoport — előállítását az (A) reakcióséma illusztrálja. A (II) általános képlettel jellemzett kiindulási anyagok a szakirodalomból ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. A (II) általános képletű vegyületek körébe ta'tozó — ahol R jelentés hidrogénatom — vegyületek előállításáról a Berichte, 55 1597 (1922) irodalmi hely tudósít. A (II) általános képletű vegyületet (III) általános képletű vegyületté valamely halogénezett ecetsavészterrel — például metil-brómacetáttal — kezelve, vízmentes káliumkarbonát jelenlétében, valamely szokásos oldószerben, így például acetonos közegben, állítjuk elő. A (III) általános képletben a két R4 helyettesítő azonos, vagy egymástól eltérő 1—4 szénatomos alkilcsoportot, így például metil-, vagy etilcsoportot jelent. A (IV) általános képletű vegyület előállítására a (III) általános képletű vegyületet erős bázissal, így például kálium-terc.-butoxiddal valamely szokásos oldószerben így például tetrahidrofurános közegben kezeljük. A (IV) általános képletű vegyület hidroxilcsoportját ezután önmagában ismert módon alkilezve állítjuk elő az (V) általános képletű vegyületeket. Az alkilezést ismert módon egy dialkil-szulfáttal, így például dimetil-szulfáttal bázis, így például kálium-karbonát jelenlétében, szokásos oldószerben, így például acetonban végezzük. Az (V) általános képletű észtert kívánt esetben hídról izálhatjuk, például alkoholos-bázisos közegben, így me tanolos nátrium-hidroxidban és olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, melyek képletében R3 karboxilcsoportot jelent. Azok a találmány szerinti vegyületek, amelyeknek (I) általános képletében R3 jelentése (VI) képletű csoport, a megfelelő savakból vagy észterekből önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. A megfelelően szubsztituált karbonsav például a megfelelő sav-halogeniddé, így kloriddá alakítható rionil-kloridos, vagy oxalil-kloridos kezeléssel, melyből ammonias kezeléssel savamid állítható elő. Az amidből a megfelelő nitrilt dehidratálással, például p-toluol-szulfonil-kloriddal és piridinnel dimetilform-amidos közegben állítjuk elő. A nitril nátriumaziddal és alumínium-kloriddal történő reagáltatása útjár nyerjük például a megfelelő tetrazolt. A fentiekben leírt amidok a megfelelő észterből közvetlenül is előállíthatok, például az észter cseppfolyós ammóniában oldott lítium-amiddal történő kezelésével a szakirodalomból ismert módszereket alkalmazva. A karbonsavaknak vagy észtereknek a megfelelő tetrazolokká történő átalakítására szolgáló egyéb eljárások 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
