191209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás allergia-ellenes hatású 4h-fúró [3,2-b] indol-származékok előállítására
és az azokban alkalmazott reagensek önmagukban ismertek. Azok a találmány szerinti (1) általános képlettel jellemzett vegyületek, melyekben R3 jelentése (VII) képletéi csoport, a megfelelő halogenidből, így az előzőekben ismertetett savkloridból 5-amino-tetrazolos kezeléssel állíthatók elő. Egy másik élj árás változat szerint a megfelelően szubsztituált karbonsav N-etoxikarbonil-2-etoxi-l ,2-dihidro-kinolon (EEDQ), diciklohexil-karbo-diimid (DCC), vagy 1,1 -karbonil-diimidazol és hasonló vegyületek alkalmazásával közvetlenül is az 5-amino-tetrazolhoz kapcsolható. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek — melyek képletben R3 jelentése karboxilcsoport, (VI) vagy (VII) képletű csoport — savas természetűek, és mind szerves, mind szervetlen bázisokkal, így alkil-aminokkal — előnyösen tercier-alkil-aminokkal, például trietil-aminnal — hidroxilcsoporttal ellátott alkil-aminokkal, így trisz-(hidroxi-metil)-amino-metánnal,. cikloalifás aminokkal, így piperidinnel, alkilén-diaminokkal, így 1,2-etán-diaminnal, bázikus aminosavakkal, így L-/+/argininnel gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetnek. A sók a karbonsav, a tetrazol, vagy a karboxamido-tetrazol és bázis reakciójával önmagában ismert módon állíthatók elő. A karbonsavaké tetrazolok és a karboxami do-tetrazolok sóiktól bizonyos fizikai tulajdonságaikban, így poláris oldószerekben való oldhatóságukban eltérnek, a sók a megfelelő savakkal a találmányban ismertetett célnak megfelelően azonban egymással ekvivalensek. A találmány szerinti vegyületek antiallergiás hatással rendelkeznek, melyet az alábbi [módosított Shultz-Dale eljárás, Agents and Actions, 8, 171 (1978) módszerrel vizsgáltunk. Egy hetes környezethez történő szoktatás után tengeri malacokat 1 mg nyers ovalbumint (OA) tartalmazó 50%-os komplett Freund Adjuváns és salin 1 ml-ének IP adásával immunizáltunk. Az állatokat huszonegy nap elteltével megöltük (leütöttük), a légcsövet és a tüdőt eltávolítottuk és pH=7 értékű Tyrode oldatba helyeztünk, melyen 5% széndioxidot tartalmazó oxigént buborékoltattunk át. Légcső: A kötőszövetet és érszövetet eltávolítottuk és a nyílásba fapálcát helyeztünk. A légcső egyik részét tűvel rögzítettük. A pálcát sebészkéssel szemben spirálisan forgattuk. A képződött spirálokat mindkét végén levágtuk, mindegyik vég a légcsőizom transzverzális szalagjából két vagy több sávot tartalmazott. A szövetet jelátalakítóhoz kötöttük és 5 g nyomást tartottunk fenn. Az előerősítő rézékenysége 2,0 mv/cm, az erősítőé 0,02 mv/cm volt (20 mg erő/1 mm kimozdulásra kalibrálva), 45 perces ekvilibrálás után a szövetet antigénnel kezeltük. Tüdő: A szívet és a tüdőt, mint egységet távolítottuk el, a tüdőt pufferrel itattuk át, miközben a szív néhány percig spontán vert. A tüdő diafragmatikus lebenyéből 0,3 cm széles és 3 cm hosszú hosszanti csíkokat metszettünk ki, és jelátalakítóhoz kötöttük. Az előterhelés 0,3 g tenzió volt, 0,02 mv/cm érzékenységgel és erősítőn, és 0,5 mv/cm az előerősítőn. (Kalibráció: 1 mm=l mg erőelmozdulás) Teszt-tervezés a gyógy’hatás értékelésére: Valamennyi szövetet ugyanazon koncentrációjú antigénnel kezeltük. Minden egyes kezelés után a szövetet 3 mostuk és stabilizáltuk. Az eredeti, alaptenziót a következő kezelés előtt újra beállítottuk. A tüdőkontroll összehúzódásainak minimum 10 mg erőre kellett kifejlődni, a légcsőé pedig 40 mg tenzióra, az alapvonal felett. Az összehúzódások reprodukálhatóságakor a gyógyszerelést megkezdtük, és a hatást a bázisvonalon nyomon ke vettük. Tíz perccel később a szövetet ismét antigénnel kezeltük, miután a percenkénti leolvasásoknak megfelelően az alaptenziót módosítottuk. A koncentrációt legalább 15 percen át nyomon követtük és a szövetet antigén- és gyógyszermentesre mostuk. Amennyiben a gyógyszer nem mutatott S—D reakciót, a kísérletet befejezettnek tekintettük. Az alkalmazott szöveteket ismét nem használtuk fel. Ha gátlást figyelünk meg, az utolsó antigénkezelést megismételjük a szövet antigénnel szembeni aktivitásának mígállapítására. A fenti vizsgálati eljárás alapján a találmány szerinti vegyületekre az alábbi eredményeket kaptuk: 209 4 R Rí r2 % Gátlás 3 x 10'5 M H-c6h5-ch3-COOH 100 ch3o-c6h5-ch3 55 100 C130--c6h5-c2h5 ” 100 H-c6h5-c2h5 13 0 N N 100 H-ch3-ch3-C-NH-38 N N H H-c6h5-ch3 í> 100 ch3o-c6h5-ch3 ?í 100 ch3o-c6h5-c2h5 11 100 H-c6h5-C2Hs 53 N N 100 H-ch3-ch3 N N 26 H ch3 o•c6h5-ch3 53 100 H-c6h5-C2Hs »3 100 A találmány szerinti vegyületek oldatlan és oldott formában — beleértve a hidratált formát is — fordulhatnak elő. A találmány szerinti célokra az oldott formák — melyek gyógyászatilag elfogadható oldószereket, így vizet, etilalkoholt és hasonló anyagokat tartalmaznak — az o datlan formákkal egyenértékűek. A találmány szerinti vegyületek alkil- és alkoxicsoportjai 1—4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncnak. Ilyen csoportok a metil-, etil-, izopropil-, metoxi-, eioxi-, izo-propoxi- és más hasonló típusú csoportok. A találmány szerinti vegyületek közül néhány, aszimmetriás szénatommal rendelkezik. A tiszta D-izomernek, a tiszta L-izomernek és ezek keverékeinek előállítása szintén a találmány tárgyát képezik. Az aszimmetriás szénatomok helyettesítőt, így alkilcsoportot hordozhatnak. Valamennyi ilyen izomer és ezek keveréke a találmány szerinti vegyületek körébe tartozik. A találmány szerinti vegyületek különböző gyógyszerkészítményekké alakíthatók, melyek számos formá-191 5 : > 10 > 15 ! 20 ■ 25 i) 30 l i ;35 i » ■ 40 ' 45 ! 50 ' 55 l r-60 65 3
