191167. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (2-hidroximetil 1,4-dihidro-piridin-laktonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 191 167 8 37. példa l-(2-hidroxi-etil)-2-metil-4(2-klór-fenil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavizopropilészter 50 mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo -1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - izopropilészlert dimetilformamidban oldunk és 50 mmól nátriumhidriddel deprotonizáljuk, majd 100 mmól acetaldehid - etil - (2 - bróm - etil) - ketállal elegyítjük. A reakcióelegyet 1 órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk és sósavval elegyítjük. Végül vízzel kicsapatjuk. A kapott termék olvadáspontja 140- 143 ”C (metanolból). Elemanalízis a C20H22ClNO5 összegképletre: számolt: C 61,3, H 5,7, N 3,6; talált: talált: C 61,0, H 5,9, N 3,6. Kitermelés: az elméleti 50 %-a. í 38. példa l-(2-dietilamino-etil)-2-metil-4- (2-klór-fcnil)-5-oxo-1,4,5,7- tetrahidrofuro(3,4-b]piridin-3- karbonsav-izopropilészter A 2. példával analóg diódon járunk el, azzal a különbséggel, hogy alkilezőszerként N-(2-klór-etil)dietilamint alkalmazunk. A kapott termék olvadáspontja 134- 137 °C. Elemanalízis a C24H31CIN204 összegképletre: számolt: C 64,5, H 7,0, N 6,3; talált: C 64,6, H 7,1, N 6,3. Kitermelés: az elméleti 69 %-a. 39. példa l-etil-2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5- oxo-1,4,5,6-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropilészter 50 mmól 4 - (2 - nitro - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - izopropilésztert a 2. példával analóg módon reagáltatunk, azzal a különbséggel, hogy allil-bromid helyett etil-bromidot alkalmazunk. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk, majd szilícium-dioxidon CHCI3/metilalkohol 9 : 1 futtatószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon amorf anyagot kapunk. MS (DC1, izobután): 415 (50 %), 387 (100 %), 369 (20 %), 355 (10 %), 327 (10 %). Elemanalízis a C20H22N2O6 összegképletre: számolt: C 62,2, H 5,7, N 7,3; talált: C 62,1, H 5,8, N 7,2. Kitermelés: az elméleti 26 %-a. 40. példa l-etil-2-metil-4-(2-klór-6-fluor-fenil)-5-oxo-l,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavizopropilészler 50 mmól 4 - (2 - klór - 6 - fluor - fenil) - 2 - metil - 5 - oxo - 1,4,5,7 - tetrahidrofuro[3,4-b]piridin - 3 - karbonsav - izopropilésztert tetrahidrofuránban oldunk, káliumhidroxidporral elegyítjük, és etiljodiddal alkilezzük. A kapott termék olvadáspontja 115—118 'C. Elemanalízis a C20H21FClNO4 összegképletre: számolt: C 61,0, H 5,4, N 3,6; talált: C. 60,8, H 5,6, N 3,6. Kitermelés: az elméleti 43 %-a. 41. példa l-etil-2-metil-4-(2-klór-feniI)-5- oxo-1,4,5,7-tetrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsav-izopropilészter 20 mmól 4 - (2 - klór - fenil) - 2,6 - dimetil - 1 - etil - 1,4 - dihidro - piridin - 3,5 - dikarbonsav - diizopropilésztert széntetrakloridban 10 mmól N-bróm-szukcinimiddel és katalitikus mennyiségű azo-diizo-butironitrillel forralunk 1 éjszakán keresztül. A réakcióelegyet ezután szűrjük, bepároljuk és Kieselgélen kromatografáljuk. A kapott termék olvadáspontja 110-112 ”C. 42. példa l-etiI-2-mctil-4-(2-klór-fcnil)-5- oxo-1,4,5,7-letrahidrofuro[3,4-b]piridin-3-karbonsavizopropilészter 50 mmól 2 - acetoxi - 4 - (2 - klór - fenil) - 6 - metil - 3,5 - dikarbonsav - (3 - etil - 5 - izopropil) - diésztert dimetilformamidban 50 mmól nátriumhidriddel deprotonizálunk, majd 50 mmól etil-jodiddal elegyítjük, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután forgó vákuumbepárló készülékben bepároljuk, a maradékot etilalkoholban oldjuk, vizes sósavval elegyítjük és 1 órán keresztül forraljuk. Ezután bepároljuk és átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 110—111 °C. A hatóanyagok vércukorszintcsökkentő hatását Wistar típusú hím patkányokon mértük, amelyek súlya 140- 190 g. A patkányokat a hatóanyag adagolása elölt 18 órával lemértük és hatos csoportokba osztottuk. A hatóanyagokat közvetlenül az adagolás előtt vizes, 0,75 %-os traganl-szuszpcnzióban szuszpendáltuk. A tragant-szuszpenziót (kontrollvizsgálat), illetve a traganl-szuszpenzióba felvett hatóanyagot gégeszonda segítségével adagoltuk. Az adagolás után 30, 60 és 120 perccel minden patkánynál vérmintát vettünk a retroorbitális vénap-5 10 t5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
