191150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
5 191 150 6 savgclcn történő kromalográliával tisztítjuk. 7 :3 arányú etil-acetát/hexán eluenssel, 3,4 g címben megadott vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3600, 3430 (széles), 2957, 2860, 2200, 1649, 970/cm. A szintézishez alkalmazott 5 - ciano - valcraldcliid - neopenti! - acélait a következőképpen állítjuk elő: 5-bróm - valeraldeliid-neopen dl acél ál 151,0 g 5-bróm-valeriánsav-metil-észter 2500 ml toluollal készített oldatát argongáz alatt és víz kizárása mellett --65 °C cs —70 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 840 ml DIBAH-oldattal (20 %-os toluolos oldat) elegyítjük és 20 percig kevertetjük. Egymás után 420 ml vizet csepegtetünk hozzá - 70 °C és — 60 °C közötti hőmérsékleten. A reakcióelegyet hagyjuk 20 "C-ra felmelegedni cs addig kevertetjük, míg jól szűrhető csapadékot kapunk. Ezután szűrjük, toluollal mossuk és vákuumban kb. 1000 ml-re töményítjük. Az 5-bróm-valeraldehid így kapott toluolos oldatát toluollal 1,28 1 térfogatra feltöltjük, 120,8 g 2,2-dimetil-propán-í ,3-diollal és 1,28 g p-toluol-szulfonsavhidráltal elegyítjük és vízszeparátoron visszafolyóztatjuk, míg a vízszeparálás befejeződik (1,5 óra), A reakcióelegyet lehűtjük, 435 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatba öntjük és elválasztjuk a fázisokat. A toluolos fázist háromszor, egyenként 400 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, vákuumban töményítjük és utána olajpumpával létesített vákuumban desztilláljuk. 154 g 67 °C (0,7 mbar) forráspontú terméket kapunk. 5-ciano-valeraldehid-neopcntU-acetál 150,0 g 5-bróm-vaieraldehid-neopentil-acetált 600 ml vízmentes dimetíl-szulfoxidban 32,2 g nátriumcianiddal argongáz alatt, 3,5 órán ál, 90 °C-on keverleliink. A reakcióelegyet 1300 ml vízbe öntjük és háromszor exlraháljuk egyenként 500 ml í : ! arányú éter-hexán-eleggyel. A szerves fázisokat ötször mossuk 120 ml vízzel, nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban töményítjük és olajpumpával létesített vákuumban desztilláljuk. 100,1 g terméket kapunk, amelynek forráspontja 90 ”C (0,6 mbar). 2. példa (5Z)-5-cio.no-2-dckarboxi-2- ( 5,5-dimetil-l ,3-dioxán-2-il)~ 16-metil-proszíaciklin 3,5 g (5Z) - 5 - ciano 2 - dekarboxí - 2 - (5,5 dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - 16- metil - prosztacikh - 11,15- diacctátot (az 1 példa szerint előállítva) 18' ml metanolban 4,5 g kálium-karbonáttal 16 órán át 23 °C-on kevertetünk. A icakeióelegyet ezután vákuumban behúzzuk, éterrel hígítjuk, nátrium-kloridoldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen történő kromatográfiával tisztítjuk. Etil-acetát/hexán 7 : 3 arányú eluenssel 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2958, 2860, 2200, 1650, 970/cm. 3. példa 5-ciano-2-dekarhoxi-16, I6-diniedl-2- ( 5,5-diniciil- / ,3-dioxán-2-ii)prosztaciklin Az 1. példával analóg módon 3 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3R) - 4,4 - dimetil - 3 - (tetrahidropiran - 2- il - oxi) - ! - oktcnil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 2 - oxabiciklo - [3.3.0]okian - 3 - ónból az I. példa szerinti kromatográfiás elválasztás után 1800 mg kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 16,16 - dimetil - 2 - (5.5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - prosztaciklin - 11,15- diacetátoí és polárosabb komponensként 650 mg megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 16,16 - dimetil - 2 - (5,5 - dimetil -1,3 - dioxán - 2 - il) - prosztaciklin - 11,15- diacctátot kapunk. IR: 2960, 2860, 2201, 1732, 1655, 1240, 972,/cm. Az acetátcsoportok 1. példa szerinti lehasítása után 620 mg címben megadott vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ÍR: 3610, 3420 (széles), 2958, 2860, 2200, 1649, 970/cm. 4. példa 5-ciatio-2-dekarboxi-2- ( 5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il ) - 16-fenoxi- 17,18,! 9,20- tetranor-proszlaeiklin Az 1. példával analóg módon 4 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3R) - 4 - fenoxi - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 1 - butenil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi)- 2 - oxabiciklo - [3.3.0joktán - 3 - ónból kromatográfiás elválasztás után (az. 1. példa szerint) 995 mg kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3- dioxán - 2 - il) - 16 - fenoxi - 17,18,19,20 - tetranor- prosztaciklin - 11,15- diacctátot és polárosabb komponensként a megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - i!) - 16 - fenoxi - 17,18,19,20 - tetranor - prosztaciklin -11,15 - diacetálbóí 780 mg-ot kapunk. IR: 2958, 2850, 2205, 1735, 1658, 1601, 1588, 1245, 976/cm.- Az E-izomerből az acetátcsoportok 1. példa szerinti lehasítása után 710 mg címben megadott vegyületet ’ ’i unk színtelen olaj formájában. ÍR: 3610, 3405 (széles), 2958, 2851, 2203, 1651, 1601, 1588, 974/cm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 50 4
