191150. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaciklin-származékok előállítására
7 191 1 BQ 8 5. példa 5-ciano-2-dekarboxi-2-( 5,5-dimetU! ,3-dioxán-2-il)-( 15 RS ) - 15-metilproszlaciklin Az 1. példával analóg módon 2 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3RS) - 3 - metii - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi - 1 - oktenilj - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi)- 2 - oxabiciklo - [3.3.0]oktàn - 3 - ónból az 1. példa szerinti kromatográfiás elválasztás után 1530 mg kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - (5,5 - dimetil -1,3 - dioxán - 2 - il) - (15RS) - 15 - metii - prosztaciklin -11,15- diacetátot és polárosabb komponensként 432 mg megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi- 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (15RS) - 15- mctil - prosztaciklin - 11,15 - diacetátot kapunk. IR: 2955, 2858, 2200, 1738, 1652, 1245, 976/cm. Az E-izomerből az acetátcsoportok 1. példa szerinti lehasítása után 395 mg címben megadott vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. ÍR: 3605, 3410 (széles), 2957, 2860, 2201, 1651, 974/cm. <5. példa 5-ciano-2-dekarboxi-2-( 5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-( I6RS)-16-metil- 18,18,19,19-tetradchidro-prosztaciklin Az 1. példával analóg módon 2,85 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S.4RS) - 4 - metii - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 1 - okten - 6 - inil] - 7 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - ónból az 1. példa szerinti kromatográfiás elválasztás után 760 mg kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5- dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (16RS) - 16 - metii - 18,18,19,19 - tetradehidro - prosztaciklin - 11,15 - diacetátot és polárosabb komponensként 625 mg megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (16RS) - 16 - mctil - 18,18,19,19 - letradchidro-prosztaciklin - 11,15- diacetátot kapunk. IR: 2962, 2858, 2206, 1735, 1651, 1248, 976/cm. Az E-izomerből az acetátcsoportok 1. példa szerint végzett lehasitása után 585 mg címben megadott vegyiiletcl kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3604, 3410 (széles), 2959, 2857, 2204, 1652, 974/cm. 7. példa 5-ciano-2-dekarboxi-2-(5,5-dimetil-1,3-dioxán-2-il)-( 16RS)-16,20- dimetil-18,18,19,19-teíradehidroprosztaciklin Az 1. példával analóg módon 3 g (IS,5R,6R,7R) ■ 6 - [(E) - (3S,4RS) - 4 - metii - 3 - (tetrahidropiran - 2 - il - oxi) - I - nonen - 6 - inil] - 7 - (tetrahidropirar - 2 - il - oxi) - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - onbót az 1. példa szerinti kromatográfiás elválasztás után 1775 mg kívánt (5E) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (5,5 - dimetil - 1,3 - dioxán - 2 - il) - (16RS) - 16,20- dimetil - 18,18,19,19 - tetradehidro - prosztaciklin -11.15 - diacetátot és polárosabb komponensként 630 mg megfelelő izomer (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi -2 -(5,5 -dimetil -1,3 -dioxán - 2 - il) - (16RS) -16,20- dimetil - 18,18,19,19 - tetradehidro - prosztaciklin -11.15 - diacetátot kapunk. IR: 2960, 2862, 2202, 1735, 1656, 1248, 974/cm. Az E-izomerből az acetátcsoportok 1. példa szerint végzett lehasítása után 590 mg címben megadott vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. IR: 3600, 3420 (széles), 2960, 2858, 2202, 1655, 974/cm. 8. példa 5-ciano-2-dekarboxi-2-( 1,3-dioxolan-2-il)-(16RS)-16-metilprosztaciklin 13,47 g diizopropil-amint —25 'C-on, 15 percen belül 56,86 g, hexánnal készített 15 %-os butil-litiumoldattal elegyítünk. Egy óra elteltével -76 °C-on 20,67 g 5-ciano-valeraldehid-dietilén-acetál 12 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük a reakcióelegyhez, 20 percen át kevertetjük, és azután 6,26 g (1S,5R,6R,7R) - 6 - [(E) - (3S,4RS) - 3 - hidroxi - 4 - mctil - 1 - oktenil] - 7 - hidroxi - 2 - oxabiciklo[3.3.0]oktán - 3 - on 12 ml tetrahidrofuránnai és 12 ml dietil-éterrel készített oldatát csepegtetjük hozzá. 30 percen át - 76 °C-on kevertetjük, eltávolítjuk a hűtőfürdőt, telített ammónium-klorid-oldattal elegyítjük és 10 %-os citromsavval pH = 6-ra savanyítjuk. Dictil-ctci /hexán I : 1 arányú eicgycvel cxlraháljuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/dietil-éter 1 : 9 arányú elegyével kovasavgélen kromatografáljuk. Színtelen olaj formájában 7 g hidroxi-nitrilt kapunk, amit a vizlehasításhoz 120 ml toluolban oldunk, 70 mg p-to!uolszuifonsavva! elegyitünk és 2 órán át 20 °C-on kevertetjük. Ezután nálrium-hidrogcn-karbonát-oldallal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és fokozatosan növekvő arányú etilacetát elegyével kovasavélen kromatografáljuk. Polárosabb komponensként 2,30 g (5Z) - 5 - ciano - 2 - dekarboxi - 2 - (1,3 - dioxolan - 2 - il) - (I6RS) - 16 - metii - prosztaciklin és színtelen olaj formájában 3.01 g címben megadott vegyületet (5E-izomer) kapunk. IR: 3600, 3420(széles), 2955,2858, 2207, 1653,974, 948/cm. A szintézishez alkalmazott 5-ciano-valeraldehiddietilén-acetált a következőképpen állítjuk elő. 8a. 5-bróm-valeraldehid 48,75 g bróm-valeriánsav-metil-észter 2,5 1 toluollal készített oldatához - 70 °C-on keverés közben 271 ml 1.2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot csepegtetünk, további 30 percen át kevertetjük, egy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 r " 5
