191138. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású tabletták előállítására
3 191138 4 hipoglikémiás szer, a neuroleptikus hatású melperon, az antispazmotikus metszkopolamin-bromid, az antitussiv noscopin HCl, az antitussiv oxeladin-citrát, a simaizom relaxans papaverin HCl, mely cerebrális vasodilatator hatással is rendelkezik, az analgetikus pentazocin HCl, a szimpatomimetikus vasoconstrictor fenilefrin HCl, a szimpatomimetikus bronchodilatator fenilpropanolamin HCl, a hipokalénúa kezelésére káliumforrásként a kálium-klorid, az antiarritmiás hatású prokainamid HCl, a béta receptor blokkoló propanolol HCl, mely antihipertenzív és antiarritmiás hatással is rendelkezik, a bronchodilatator és perifériás vasoconstrictor hatású pszeudoefedrin HCl, a simaizomrelaxans, bronchodilatator és miokardiális stimuláns teofillin, a bronchodilatator hatású terbutalin-szulfát, az antihisztamin terfenadin, és a trihexifenidil HCl, mely antiparkinson hatású szer. A találmány szerinti tablettákban a terbutalin, a pszeudoefedrin HCl, a terfenadin és a melperon előnyösen alkalmazható. A találmány szerint eljárva a hatóanyag minden mennyiségben formázható. A találmány szerinti tabletták azonban a mérethatárok miatt célszerűen 500 mg-nál kevesebb hatóanyagot tartalmaznak. A szóban forgó tabletták hatóanyagtartalmának alsó határa nincs, előnyös azonban, ha legalább 0,1 mg és legelőnyösebb, ha 10-250 mg a hatóanyagmennyiség, azaz a tabletta súlyának %-ában kifejezve 5-25 tömeg%. A találmány szerinti eljárással előállított tabletták a hatóanyagon túlmenően egy vagy több kötőanyagot is tartalmaznak. Bár nagyszámú tabletta kötőanyag használható fel a találmány szerinti eljárás során, kívánatos, hogy a kiválasztott kötőanyag a tabletta dezintegrációs sebességét legalább kismértékben nyújtsa, a kompressziós erő változásaival szemben érzékeny legyen és ily módon megfelelően szabályozott hatóanyagkioldódású tabletta állítható elő. A találmány szerinti tablettákban felhasználható kötőanyagok egyebek között a hígítók, így a laktóz, a hidrogénezett növényi olajok, a dextróz, a mannitol, a szorbitol, a zselatin, az acacia, dikalcium-foszfát, a trikalcium-foszfát vagy monokalcium-foszfát, kötőanyagok, így a szaccharóz, a poiietilénglikol, a polivinil-acetát-ftalát (PVAP), a hidroxi-propil-metil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, deziníegránsok, így a keményítő, a karoya gumi, a metilcellulóz, az etilcellulóz, a nátriumalginát vagy a bentonit; lubrikáns anyagok, így a sztearinsav, a cink, a kalcium- vagy magnéziumsztearát vagy talkum, színezőanyagok és lakkok, továbbá aromaanyagok. A találmány szerinti tabletták lényeges jellemzője a kompresszió-grádiens, mely a kompressziós erő változtatásával, a lejtés szögével és az Y (2. ábra) ferdére nyomott felület hosszával változtatható. Nagyobb kompressziós erővel keményebb tablettákat állítunk elő, melyek lassabban oldódnak és a hatóanyag szabályozottabb kioldódását eredményezik. A találmány szerinti eljárásnál a tabletta granulátumok szilárd formává történő összenyomására általában 150-3000 kg/cm2, előnyösen 500 -1700 kg/cm2 nagyságú kompressziós erőt alkalmazunk. A találmány szerinti tablettáknál a lejtés szöge az a szög, amely a vízszintes sík és a ferdére nyomott felület érintkezésénél képezhető; ez az A szög (2. ábra), mely a ferdére nyomott felületnek a kompresszió axisára vonatkoztatott merőleges síktól való lejtés mértéke. A találmány szerinti tablettáknál a lejtés (inklináció) szöge 0° és 30° közötti érték, előnyösen 2-25° közötti érték. A találmány szerinti előnyös megoldás szerint a tabletta lejtési szöge 10°, egy másik előnyös megvalósítás szerint 25°. A találmány szerinti eljárással előállított tablettáknál a kompressziós felület és az oldalfal nem szükségszerűen sima, lapos felület, hanem adott esetben konvex, konkáv, vagy más módon gömbölyített lehet, és egyik vagy mindkét kompressziós felület ferde lehet. Abban az esetben, ha a tabletták felülete és oldala a vízszintestől eltérő, a lejtési szög az A szög mérésével meghatározható (2. ábra) a kompressziós felület és az oldalfal között. A találmány szerinti tabletták felülete különböző jelekkel látható el, anélkül, hpgy a tabletta nyújtott hatóanyag leadása változna. A találmány szerinti tabletták élei nem szükségszerűen képeznek éles szöget, hanem adott esetben ferdén tompítottak vagy gömbölyítettek lehetnek (3. és 4. ábra). A találmány szerinti eljárással előállított tabletták alakja különböző lehet, így pálca alakú, kapszula, ovális, tojásalakú, kerek, négyszögletes, háromszögű és háromszög jellegű. Mivel kívánatos, hogy a ferdére nyomott felület hossza, az Y hosszúság (2. ábra) minél nagyobb legyen a tabletta vastag oldala (1) (2. ábra) és vékony oldala (2) között a maximális kompressziós erő különbség kialakítása céljából bizonyos perifériás oldal alakzatok előnyösek. Előnyös forma a pálcika és kapszula alakú hálózat. Ezek az alakzatok azért előnyösek, mert a ferdére nyomott tablettafelszín nagysága és a kapott kompressziós grádiens egy adott tablettánál maximálható. Jellegzetes kapszulaformájú, a hosszabb kapszulaformájú axis mentén lejtéssel Y hosszúságú maximalizált korppressziógrádienses tablettákat a 2., a 3. és a 4.'>ábra npttat. A találmány szerinti kapszulaformájú tablettáknál a ferde kompressziós felület hosszúsága (Y) (2. ábra) 5-20 mm közötti érték. A szóban forgó kompresszió-grádienses tabletták a gyógyszertechnológiában szokásos, ismert módon állíthatók elő azzal az eltéréssel, hogy a szokásos préselt tabletták helyett a találmány szerinti tablettákat módosított tablettázó szerszámokkal préseljük. A tablettázó szerszámok, melyeket a találmány szerinti komp-esszió-grádienses tabletták előállítása során haszná- Tunk, ferdék vagy lejtősre kialakítottak, ahogy azt az íb ábra mutatja. A lejtés mértéke a ferde tablettázó szerszámnál a kapott kompresszió-grádienses tabletta lejtési szögével egyenlő. A tablettázó szerszámoknak vagy a felső? vagy az alsó része, vagy mindkét része modifikált lehet. A módosított tablettázó szerszámokkal konvex, konkáv vagy gömbölyített, vagy domborított jellel ellátott tabletták állíthatók elő. A tablettázást szokásos tablettázógépeket alkalmazva végezzük, azzal az eltéréssel, hogy ferde felületű tablettázó szerszámot használunk. A következő példákban a különböző erővel nyomott tabletták és a hatóanyag kioldódása közti összefüggést mutatjuk be. A hatóanyagkioldódást jelző számszerű adatok, több parallel vizsgálat átlagértékei. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
