191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 191 131 14 7. példa Eljárás 17$-cianometil-l 1 ß- ( 4- dime tilamino-fenil)-l 7a-hidroxi- 13a-metil-4,9( 10)-gonadién-3-on előállítására a) 60 ml dimetil-formamidben szuszpendálunk 5,0 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil- propán -1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi -13a - metil -9(10)- gonén - 17 - ont és 4,74 g trimetil-szulfónium-jodi dot, majd a szuszpenzióhoz külső jeges-vizes hűtés közben részletekben 2,63 g kálium-terc-butilátot adagolunk. A reakcióelegyet ezután 4 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott és eleinte olajos konzisztenciájú nyers terméket etilacetát - diizopropiléter-elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 4,2 g 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2- dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 13a - metil - 9(10) - gonén - 17a - spiro - F,2’ - oxiránt kapunk, melynek olvadáspontja; 234-236 °C. b) A fenti a) pont szerint kapott spiro-oxiránból 2,0 g-ot feloldunk 84 ml etanolban, az oldathoz 4,6 g kálium-cianidot adunk, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatra öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A kivonat bepárlásával kapott nyers terméket minden további tisztítás nélkül 26 ml 70 %-os ecetsavval felvesszük és 60 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, ammóniaoldat hozzáadásával pH | 10,5 értékre beállítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. A nyers terméket szilikagélen, hexán-aceton-eleggyel kromatografáljuk, majd a főfrakciót etanolból kristályosítjuk. Ilyen módon 1,4 g 17ß - cianometil - 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17a - hidroxi - 13a - metil- 4,9(10) - gonadién - 3 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 135- 137 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 13a-alkil-gonán izomerek előállítására - ebben a képletben R1 /rí egy —N „ általános kcplclü csoport, ahol R1 cs R" jelentése I -4 szenatomos alkilcsoporl, vagy pedig R1 egy —OR1“ általános képletű csoport, ahol R,u jelentése mctilcsoport, ctilcsoporl, propilcsoport; R2 hidrogénatom vagy mctilcsoport; R3 —(CH2)„—CH2—OH általános képletű csoport, ahol n értéke: 2 — 4, vagy —CH = CH—(CH2)„—OH általános képletű csopöffTahol n értéke: 1-3, vagy —C = C—X általános képletű csoport, ahol X hidrogénatom, vagy 1 — 3 szénatomos alkilcsoport vagy —CH2CN általános képletű csoport, vagy C II —O—CHj általános képletű csoport; R4 hidroxilcsoport, vagy 1 -4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, R5 hidrogénatom vagy 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, amely ß-helyzetü lehet — azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben, az (I) általános képletnél megadott, míg Z etiléncsoport vagy 2,2-dimetil-propilén-csoportot képvisel, ultraibolya fénnyel besugárzunk és az ultraibolya besugárzással kapott (III) általános képletű 13-episzteroidot, ahol R1, R2, R! és Z jelentése a fentiekben, a (II) általános képletnél megadott, a 17-ketonra történő a) étin, propin, butin, pentin, vagy b) védett hidroxipropin, -butin vagy -pentin nukleofil addíciójával, vagy c) trimetilszulfónium-jodiddal és ezt követően egy alkálifém-cianiddal, majd az a) és c) eljárás esetében a 3-ketál-védőcsoport hasításával és a molekula 4,5-helyzetéből történő vízlehasítással valamely megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át és a 17-helyzetü oldallánc hidrogénezése után távolítjuk el a ketál- és hidroxi-védőcsoportot a víz lehasításával egyidejűleg, kívánt esetben az a) eljárás termékére vizet addícionálunk és/vagy bármelyik eljárás esetében a 17-helyzetű hidroxilcsoportot észterezzük és/ vagy egy kapott izomerelegyet az egyes izomerekre választunk szét. (Elsőbbsége: 1984. 04. 04.) 2. Eljárás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol ^R' Rl jelentése egy —N Rn általános képletű csoport, ahol R1 és R“ jelentése 1 - 4 szénatomos alkilcsoport, vagy —ORin általános képletű csoport, ahol Rni jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R3 jelentése —(CH2)„—CH2—OH általános képletű csoport, ahol n értéke : 2, vagy R3 jelentése —C=C—X általános képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom vagy metiiesoport, vagy R3 —CH2CN képletű csoport, vagy C II —O—CH3 képletű csoport, azzal jellemezve, hogy R4 hidroxilcsoport, vagy ha R3 —COC3 csoportot jelent, 1 - 4 szénatomos alkanoiloxicsoportot is jelenthet, valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése a tárgyi kör szerinti, Z jelentése etilén- vagy 2,2-dimetil-propiléncsoport — ultraibolya fénnyel besugárzunk és a kapott (III) általános képletű 13-episzteroidot - ahol R1, R2 és Z jelentése a fentiekben, a (II) általános képletnél megadott, 5 n 13 20 23 30 36 40 46 5C 56 6C 65 8
