191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 191 131 12 hőmérsékleten és normális nyomás alatt hidrogénezzük. 83,5 ml hidrogén felvétele után az elegyből a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A hidrogénezéssel kapott nyers terméket ezután 14 ml 70 %-os ecetsawal hasítjuk, ezt az 1. példa c) pontjában leírt körülmények között végezzük. Etilacetát — - diizopropiléter-elegyből végzett kristályosítás után 1,1 g llß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17a - hidroxi - 17ß - (3 - hidroxi - 1(Z) - propenil) - 13a - metil - 4,9(10) - gonadién - 3 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 133- 135 °C. 6. példa Eljárás a I/ß-(4-dimetilamino-feml)- 17$~etinil~J6$-etil-]7a-hidroxi - 13a-metil-4,9( lO-gonadién-3-on előállítása a) 29,3 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi)- 5(10),9(11) - ösztradién - 17 - on és 28,6 g bisz-dime! tilamino-terc-butoxi-metán szuszpenzióját argoatmoszféra alatt 60 percig 160 °C-on keverjük. Lehűlés után a nyers terméket kb. 50 ml etil-acetáttal eldörzsöljük, majd szűrjük és a szűrési maradékot etilacetátból átkristáiyosítjuk. Ilyen módon 27,6 g 16 - dimetilamino metilén - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - .1,3- dioxi) - 5(10),9(11) - ösztradién -17 - ont kapunk, melynek olvadáspontja : 208 - 211 °C. ; b) 14,4 g 16 - dimetiiaminometilén - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5( 10),9( 11 ) - ösztradién- 17 - on 220 ml toluollal készített oldatához külső jeges-vizes hűtés közben cseppenként hozzáadunk 85 ml 5 %-os dietil-éteres metil-lítium-oldatot. A hozzáadagolás befejezése után az elegyet 15 percig + 5- + 10 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd a reagens feleslegét kb. 20 ml víz óvatos hozzáadásával megbontjuk. Ezután a reakcióoldatot kb. 3 liter jeges vízre öntjük-és metilén-dikloriddal extraháljuk A nyers terméket semleges alumínium-oxidon, hexán - etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. A főfrakciót etil-acetátból kristályosítjuk. Ilyen módon 13,0 g 3,3- (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 16(E) - etilidén- 5(10),9(11) - ösztradién - 17 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 121-123 °C. c) 9,4 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 16(E) - etilidén - 5(10),9(11) - ösztradién - 17 - ont feloldunk 43 ml metilén-diklorid, 0,34 ml hexaklór.aceton és 0,01 ml piridin elegyében, majd ehhez az oldathoz külső jeges-vizes hűtés közben hozzácsepegtetünk 4,3 ml 30 %-os hidrogén-peroxid-oldatot és ezt követően az elegyet 16 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot kb. 1100 ml metilén-dikloriddal hígítjuk, majd egymás jután 5 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk, ezután a metilén-dikloridos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott 5,10- epoxid-elegyet III. fokozatú semleges alumínium- I hidroxidon kromatografáljuk, melynek során az eluálást hexán - etilacetát-eleggyel végezzük. így 4,7 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a, 10a - epoxi - 16(E) - etilidén - 9(11) - ösztrén - 17 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: Î39- 141 °C (etilacetát - diízopropiléter-elegyből). d) 8,2 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a, 10a - epoxi - 16(E) - etilidén - 9(11) - ösztrén - 17- ont feloldunk 400 ml etanolban és az oldathoz 930 mg 10 %-os palládium/szén katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten és normális nyomás alatt hidrogénezzük. 510 ml hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 7,7 g 3,3 - (2,2 - dimetil- propán - 1,3 - dioxi) - 5a,10a - epoxi - 16ß - etil - 9(11) - ösztrén - 17 - ont kapunk, színtelen olajos anyag formájában. e) 1,4 g magnéziumból, 0,05 ml metil-jodidból és 17,9 g 4-bróm-N,N-dimetil-anilinból 150 ml abszolút tetrahidrofuránban szerves magnéziumvegyületet készítünk. 344 g réz(I)-klorid (CuCl) hozzáadása után az elegyet 15 percig 0 °C-on keverjük, majd a d) pont szerint előállított 7,7 g termék 70 ml abszolút tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzácsepegtetjük. Ezt követően a reakcióelegyet 3,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a reakcióoldatot jeges víz és ammónium-hidroxid keverékére öntjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A nyers terméket alumínium-oxidon, hexán - etilacetát-eleggyel kromatografáljuk, majd a főfrakciót diizopropiléter - etílacetát-elegyből kristályosítjuk. Ilyen módon 6,5 g 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil- propán - 1,3 - dioxi) - I6ß - etil - 5a - hidroxi - 9(10) - ösztrén - 17 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 180-181 "C. f) Az e) pont szerint előállított termékből 4,0 g-ot feloldunk 600 ml dioxánban és ezt az oldatot az 1. példa a) pontjában leírt körülmények között besugározzuk. A besugárzással kapott nyers termék diizopropil-éterből végzett kristályosítása után 1,74 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán- 1,3 - dioxi) - 16ß - etil - 5a - hidroxi - 13a - metil - 9(10) - gonén -17 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 132-134 °C. g) Az í) pont szerint kapott termékből 1,4 g-ot lítium-acetiliddel reagáltatunk az 1. példa b) pontjában ismertetett reakciókörülmények között. A nyers terméknek etilacetát-diizopropiléter-elegyből végzett kristályosítás után 960 mg 11 ß - (4 - dimetilamino- feni!) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 17ß- etinil - 16ß - etil - 13a - metil - 9(10) - gonén - 5a,17á- dióit kapunk, melynek olvadáspontja: 132-134 °C. h) A g) pont szerint előállított termékből 760 mg-ot az 1. példa c) pontjában ismertetett reakciókörülmények között 8 ml 70 %-os ecetsavval reagáltatunk. A nyers terméket hexán - dietiléter-elegyből kristályosítjuk és így 460 mg 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil)- 17ß - etinil - 16ß - etil - 17a - hidroxi - 13a - metil- 4,9(10) - gonadién - 3 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 195- 197 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
