191131. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 13 alfa-alkil-gonánok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 10 d) A 2. példa c) pontja szerint hidrogénezéssel kapott 3,85 g nyers terméket 30 ml 70 %-os ecetsavban 2 óra hosszat 60 °C-on keverjük. Lehűlés után az elegyet az 1. példa c) pontjában megadott módon feldolgozzuk és a kapott izomerelegyet kromatografáljuk. Az eluálás sorrendjében az alábbi vegyületeket kapjuk: 1. 410 mg 1 Iß - (4 - dietilamino - fenil) - 17a - (3- hidroxi - propil) - 17ß - hidroxi - 13a - metil - 4,9(10)- gonadién - 3 - on, amely sárgás színű olaj. UV (metanolban) e2<j6 = 19 080, e309 = 19 110 és 2. 1,39 g 1 Iß - (4 - dietilamino - fenil) - 17ß - (3 - hidroxi - propil) - 17a - hidroxi - 13a - metil - 4,9(10)- gonadién - 3 - on, amely egy szilárd hab. A b)-d) pontokban leírtakkal analóg módon, de kiindulási anyagként 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil)- 3,3 - (2,2 - dimetil - propán -1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi- !3a - metil - 9(10) - gonén - 17 - ónból kiindulva az alábbi vegyületeket kapjuk: 1. 1 Iß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17ß - hidroxi -17a - (3 - hidroxi - propil) - 13a - metil - 4,9(10) - ■gonadién - 3 - on, amely olajos anyag, [a]gs = +273,1'(CHCI3), 2. 1 i ß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17a - hidroxi -17ß - (3 - hidroxi - propil) - 13a - metil - 4,9(10) - gonadién 3 - on, amely olajos anyag, [aß5 = +"446,"2” (CHCI3). 3. példa a) 1,75 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi)- 5a - hidroxi -11 ß - (4 - metoxi - fenil) - 9(10) - ösztrén- 17 - on 290 m) dioxánnal készített oldatát 19 percig besugározzuk az 1. példa a) pontjában leírt körülmények között. Kromatografálás után 1,45 g 3,3 - (2,2- dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 1 lß - (4 - metcx: - feni!) - 13a - metil - 9(10) - gonén - 17- ont kapunk, színtelen olajos anyag formájában, [aß5 = + 29,4° (CH2C!2, c = 0,51). b) 450 ml tetrahidrofuránt acetilénnel telítünk, majd ebből az acetilénoldatból és 130 ml 15 %-os hexános n-butil-lítium-oldatból lítium-acetilid-szuszpenziót készítünk, majd ehhez a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetjük 8,2 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 11 ß - (4 - metoxi - fenil) - 13a - metil - 9(10) - gonén -17 - on 130 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot kb. 3 liter jeges vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A nyers terméket alumíniumoxidon, hexán — etilacetát-eleggyel kromatografáljuk. így az eluálás sorrendjében az alábbi vegyületeket kapjuk: 1. 1,8 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 17a - etini! - 11 [3 - (4 - metoxi - fenil) - 13a - metil - 9(10) - gonén - 5a ,17ß - diói, amely színtelen olajos anyag, [aß5 = - 16,8° (CH2C12, c = 0,505). 2. 5,1 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 17ß - etinil - 11 ß - (4 - metoxi - fenil) - 13a - metil - 9(10) - gonén - 5a, 17a - diói, amely szilárd habos anyag, [aß5 - + 50,8° (CH2Ci2, c = 0,535). c) 3,28 g 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi)- 17ß - etinil - 1 ! ß - (4 - metoxi - fenil) - 13a - metil -9(10) - gonén - 5a, ! 7a- dióit feloldunk 33 ml 70 %-os vizes ecetsavban és az oldatot 30 percig 60 °C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után az elegyet jeges vízre öntjük, metilén-dikloriddal extraháljuk, a metiléndikloridos kivonatot telitett nátrium-hidrogén-karbonát-oldáttal mossuk, majd bepároljuk. A nyers terméket etil-acetátból kristályosítjuk és így 2,0 g 17ß - etinil- 17a - hidroxi - 11 ß - (4 - metoxi - fenil) - 13a - metil- 4,9(10) - gonadién - 3 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 186- 187 °C. 31 4. példa 1,84 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán -1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi -18 - metil - 9(10) - ösztrén - 17 - on 280 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 20 percig besugározzuk az 1. példa a) pontjában ismertetett körülmények között. Ilyen módon 1,36 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 13a - etil - 5a - hidroxi - 9(10) - gonén -17 - ont kapunk, habos anyag formájában. 6,1 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 13a - etil - 5a - hidroxi - 9(10) - gonén -17 - ont az 1. példa b) pontjában leírt reakciókörülmények között lítium-acetiliddel reagálta tunk és az így kapott nyers terméket az 1. példa c) pontjában leírtak szerint ecetsawal hasítjuk. Kromatografálás és etilacetát — diizopropiléter-elegyből végzett kristályosítás után 3,2 g 1 lß - (4 - dimetil - amino- fenil) - 17ß - etinil - 13a - etil - 17a - hidroxi - 4,9(10)- gonadién - 3 - ont kapunk, melynek olvadáspontja: 197- 198 °C. [aß5 = + 450,4° (kloroformban, c = 0,505). 1,3 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 17ß - etinil - 13a - etil - 17a - hidroxi - 4,9(10) - gonadién - 3 - ónból kiindulva, az 1. példa d) pontjában leírt higanysóval katalizált hidratálással, ezt követően az 1. példa e) pontjában ismertetett acetilezéssel analóg módon, kromatográfiás tisztítás után 720 mg 17a - acetoxi - 1 Iß - (4 - dimetilamino - fenil) - 13a - etil - 18,19 - dinor - 4,9(10) - pregnadién - 3,20 - diont kapunk, szilárd habos anyag formájában. [aß5 = +290,8° (kloroformban, c = 0,515). 5. példa a) 7,3 g 1 lß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2- dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 5a - hidroxi - 13a - metil - 9(10) - gonén - 17 - ont a 2. példa b) pontjában leírt körülmények között 10,7 g 3 - (tetrahidropirán- 2’ - il - oxi)- - 1 - propinnal reagáltatunk. A nyers termék alumínium-oxidon, hexán - etilacetát-eleggyel végzett kromatografálása után 4,83 g 11 ß - (4 - dimetilamino - fenil) - 3,3 - (2,2 - dimetil - propán - 1,3 - dioxi) - 13a - metil - 17ß - [3 - (tetrahidropirán - 2 - il - oxi) - 1 - propinil] - 9(10) - gonén - 5a, 17a - dióit kapunk, sárgás színű habos anyag formájában. b) Az a) pont szerint kapott adduktumból 2,2 g-ot feloldunk 67 ml etanolban és 0,56 ml trietil-aminban, ehhez hozzáadunk 210 mg 10 %-os palládium/bárium-szulfát katalizátort, majd a reakcióelegyet szoba-91 1 5 0 '5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
